Ontdek gezondheid voor maar 25 euro!
home | ziekten | anatomie | symptoomchecks | reisapotheek | bmi-meter | delen | links
lijntje-ziekten
terug naar de startpagina

Kort wetenschappelijk nieuws
    print deze pagina    


naar boven
<<

Abonneer u op onze rss-feed  Neem een gratis abonnement op onze rss-feed.

NB: In de artikelen staat altijd de herkomst van het nieuws vermeld (onderzoekers, universiteit, enzovoort). Het linkje verwijst naar de tekst over dit onderwerp in deze website.

Nieuwe geneesmiddelen en andere aanbevelingen CHMP en CMDh van maart 2014

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) hebben in hun maandelijkse vergaderingen de onderstaande adviezen gegeven.

De CHMP is het geneesmiddelenbeoordelingscomité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is vertegenwoordigd. De CMDh is een Europees besluitvormend orgaan dat verantwoordelijk is voor het goed functioneren van de Wederzijdse erkennings- en Decentrale procedures. Verder worden ook alle nationaal geregistreerde producten besproken die op grond van potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid zijn doorverwezen naar het geneesmiddelenbewakingscomité Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) voor discussie.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

  • Vynfinit (vintafolide, een oncolyticum), weesgeneesmiddel voor de behandeling van platina-resistent ovariumcarcinoom met expressie van foliumzuurreceptoren op de tumoren. . Het kan in combinatie met de diagnostica Folcepri (etarfolatide) en Neocepri (folinezuur) worden gegeven ter visualisatie van de foliumzuurreceptor. Het betreft een handelsvergunning om een geneesmiddel in een vroeg stadium van de ontwikkeling beschikbaar te stellen voor een levensbedreigende aandoening, op voorwaarde dat er aanvullende data verzameld wordt.
  • Sylvant (siltuximab, een monoklonaal antilichaam), weesgeneesmiddel voor de behandeling van de multicentrische vorm van de ziekte van Castleman.
  • Entyvio (vedolizumab, een monoklonaal antilichaam), voor de behandeling van Colitis Ulcerosa en de ziekte van Crohn.
  • Jardiance (empagliflozine, een natrium-glucose co-transporter-2-remmer (SGLT-2-remmer)), voor de behandeling van diabetes mellitus type II.
  • Olysio (simeprevir, een hepatitis C protease remmer), voor de behandeling van chronische hepatitis C in combinatie met andere geneesmiddelen.

Aanpassingen indicaties

CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-aanpassingen:

  • Pegasys (peginterferon alfa-2a), dient gebruikt te worden in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C bij patiënten met gecompenseerde leverziekte.
  • Tresiba (insuline degludec), mag nu ook gebruikt worden in combinatie met een GLP-1-receptor agonist bij patiënten met diabetes mellitus type II.
  • Victoza (liraglutide), mag nu ook gebruikt worden in combinatie met insuline.

Diacereïne

De CMDh adviseert op basis van een meerderheidsstandpunt om het gebruik van diacereïne te beperken. Hiermee onderschrijft de CMDh de aanbevelingen van de PRAC. Het advies wordt nu voor verdere besluitvorming voorgelegd aan de Europese Commissie. Diacereïne is een geneesmiddel voor de behandeling van artrose  en is niet in Nederland geregistreerd.

Influenza vaccin 2014-2015

De CHMP heeft de aanbevelingen voor de Europese Unie ten aanzien van de samenstelling van de influenzavaccins overgenomen. Deze aanbevelingen hebben betrekking op de virusstammen die vaccins voor de preventie van seizoensgriep 2014-2015 dienen te bevatten.

Meer informatie

 

(01-10-2014)

Nieuwe geneesmiddelen en andere aanbevelingen CHMP en CMDh van februari 2014

De ‘Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)’ en de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) hebben in hun maandelijkse vergaderingen de onderstaande adviezen gegeven.

De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het CBG is vertegenwoordigd. De CMDh is een Europees besluitvormend orgaan dat verantwoordelijk is voor het goed functioneren van de Wederzijdse erkennings- en Decentrale procedures. Verder worden ook alle nationaal geregistreerde producten besproken die op grond van potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid zijn doorverwezen naar de PRAC voor discussie.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

  • Hemangiol (propranolol, een bètablokker), kindergeneesmiddelregistratie, voor de behandeling van kinderen van 5 weken tot 5 maanden met ernstig zich uitbreidend infantiel hemangioom dat systemische therapie vereist.
  • Anoro, Laventair (een combinatie van umeclidinium, een langwerkende muscarine-antagonist en vilanterol, een langwerkende bèta-agonist), voor de behandeling van COPD. Het betreft een handelsvergunning onder voorwaarde dat er aanvullende data worden verzameld.
  • Incruse (umeclidinium, een langwerkende muscarine-antagonist), voor de behandeling van COPD. Het betreft een handelsvergunning onder voorwaarde er aanvullende data verzameld wordt met betrekking tot de lange termijn risico’s.
  • Vimizim (recombinant humaan N-acetylgalactosamine-6-sulfatase (RHGALNS)), weesgeneesmiddel voor de behandeling van mucopolysaccharidose, type IVA.
  • Vokanamet (een combinatie van canaglifozine, een sodium-glucose co-transporter-2-remmer en metformine, een biguanide), voor de behandeling van diabetes mellitus type II.

Herbeoordelingen

  • De firma’s van Masiviera (masitinib), Nerventra (laquinimod),Reasanz (serelaxin) en Translarna (ataluren) hebben een herbeoordeling aangevraagd voor deze geneesmiddelen. Tijdens de vergadering van januari 2014 heeft de CHMP een negatief advies over deze middelen uitgebracht.
  • De CHMP adviseert beperking van het gebruik vanmethysergide-bevattende geneesmiddelen, omdat deze middelen mogelijk fibrose kunnen veroorzaken. Fibrose is een aandoening waarbij littekenweefsel stapelt in organen met mogelijk beschadiging als gevolg.
  • Behandeling van osteoporose met Protelos/Osseor dient vanwege onder meer het cardiovasculaire beperkt te worden tot patiënten die niet behandeld kunnen worden met andere geneesmiddelen, adviseert de CHMP. Zie ook het aparte website bericht van het CBG.

Overig nieuws CHMP

  • De productinformatie van Elonva is aangepast. De belangrijkste wijziging is de vermelding van de contra-indicatie “Polycysteus ovariumsyndroom (PCOS)”, waarvoor eerst alleen een waarschuwing in de SmPC was opgenomen dat het gebruik van Elonva bij patiënten met PCOS wordt afgeraden.
  • De aanvraag voor een handelsvergunning voor Heplisav(Hepatitis B (rDNA) adjuvant-vaccin) is ingetrokken. De CHMP was op het moment van de intrekking van de aanvraag van mening dat het middel niet goedgekeurd kon worden op basis van de aangeleverde data.

Meer informatie

  • Raadpleeg de originele berichtgeving (in het Engels) op de EMA website en CMDh website

 

 

(18-08-2014)

Hepatitis E kan verlammingen veroorzaken

Het hepatitis E-virus kan niet alleen ernstige leverontsteking veroorzaken, maar ook twee acute zenuwaandoeningen, die gepaard kunnen gaan met verlammingen. Dit blijkt uit onderzoek van het Erasmus MC dat is gepubliceerd in het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift Neurology. De twee neurologische aandoeningen zijn het syndroom van Guillain-Barré en neurologische amyotrofie, ook wel het syndroom van Parsonage-Turner. Beide ziektes kunnen de ledematen ernstig verlammen. Guillain barre komt jaarlijks bij 200-300 mensen voor en kan ook de ademhalingsspieren aantasten. Een kwart van de patiënten moet worden beademd. Het kan weken tot jaren duren totdat mensen zijn hersteld. Bij neurologische amyotrofie krijgen patiënten last van heftige pijn in de schouder, arm of hand gevolgd door een verlamming. In Nederland krijgen jaarlijks 400-600 mensen deze aandoening. Van beide neurologische aandoeningen was tot nu toe bekend dat ze konden optreden als ernstige complicatie na een milde infectie. De oorzaak ligt bij een verkeerde reactie van het immuunsysteem op deze infectie, waarbij ook het zenuwweefsel wordt beschadigd. Bij een deel van de patiënten met het Guillain-Barré syndroom en neurolgische amyotrofie was niet bekend welke infectie de afweerreactie veroorzaakte. Ons onderzoek suggereert dus dat het hepatits E-virus het immuunsysteem op een verkeerd spoor kan zetten’, zegt Bart Jacobs, neuroloog-immunoloog van het Erasmus MC. ‘Hoe dat precies werkt, moet nog verder onderzocht worden.’ Besmetting met het hepatitis E virus kan gebeuren via met ontlasting verontreinigd drinkwater, maar ook via voedsel. Consumptie van rauwe varkenslever of onvoldoende verhit vlees kan ook een bron van infectie zijn. ‘Er bestaat nog geen geregistreerd vaccin in Europa tegen deze soort hepatitis’, zegt viroloog Annemiek van der Eijk van het Erasmus MC. In twee andere studies, die het Erasmus MC uitvoerde met Radboud UMC en de Universiteit van Exeter, is een hepatitis E-infectie aangetoond bij 5 tot 10 procent van de patiënten met bovenstaande aandoeningen. Het hepatitis E-virus veroorzaakt over de hele wereld zenuwontstekingen, vermoeden de onderzoekers. In een parallelle studie van het Erasmus MC, samen met het ICDDR in Bangladesh, werd bij Bengaalse patiënten met het Guillain-Barré syndroom werd namelijk hetzelfde verband gevonden.

(02-07-2014)

Beeldvorming kan biopt vervangen bij virale hepatitis

Promotie Anneloes Bohte: ‘Quantitative imaging of liver fat and fibrosis’. MRI is de meest nauwkeurige vorm van niet-invasieve beeldvorming voor het beoordelen van leververvetting (opslag van vet in levercellen door verstoring van de vetstofwisseling). MRI geeft daarbij betere resultaten dan CT-beelden en echografie. Bij de beoordeling van een andere leverziekte – fibrose, ofwel de ophoping van overmatig bindweefsel in littekenweefsel in de lever – geven twee beeldvormende technieken (Fibroscan en MRI-elastografie) even goede resultaten. Als je één van deze twee technieken gebruikt, kan bij tweederde van de patiënten met virale hepatitis een biopt (afname van een weefselmonster) achterwege blijven. Zo’n invasieve leverbiopt verhoogt onder andere de kans op bloedingen of infecties. Bovendien wordt maar een klein stukje lever onderzocht; dit is niet altijd representatief voor de lever als geheel. Met niet-invasieve beeldvormende technieken kan wel de hoeveelheid levervet of verlittekening (fibrose) in de gehele lever worden vastgesteld.

(26-06-2014)

Ofatumumab (Arzerra)

Het is belangrijk dat er bij alle patiënten wordt nagegaan of er sprake is van hepatitis-B-infectie (HBV) voorafgaand aan de behandeling met ofatumumab (Arzerra). Patiënten met een HBV-infectie dienen niet behandeld te worden met ofatumumab. Voor patiënten met een positieve hepatitis-B-serologie zonder actieve of aanwezige ziekte wordt aanbevolen om een deskundige op het gebied leverziekten te raadplegen, voor het controleren op en het starten van een antivirale behandeling van HBV. Als een re-activatie van HBV ontwikkeld wordt tijdens de behandeling van ofatumumab, moeten ofatumumab en alle gelijktijdig gebruikte chemotherapie onmiddellijk worden gestaakt en is een andere behandeling nodig. Dit schrijft de firma GlaxoSmithKline BV in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar hematologen, MDL-artsen en ziekenhuisapothekers in academische centra, en alle genoemde specialisten in opleiding. Ofatumumab wordt gebruikt bij de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL), een vorm van kanker die bepaalde witte bloedcellen, de lymfocyten, aantast. Het geneesmiddel wordt toegediend bij patiënten bij wie de ziekte niet heeft gereageerd op behandeling met fludarabine en alemtuzumab (andere middelen tegen kanker). Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een ‘Direct Healthcare Professional Communication' op de hoogte gebracht. Een overzicht van DHPC's is te vinden op de website van het CBG.

(25-06-2014)

Aanbevelingen en nieuws uit de CHMP en CMDh van december 2013

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh)  hebben in hun maandelijkse vergaderingen de onderstaande adviezen gegeven.

De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is vertegenwoordigd. De CMDh is een Europees besluitvormend orgaan dat verantwoordelijk is voor het goed functioneren van de Wederzijdse erkennings- en Decentrale procedures. Verder worden ook alle nationaal geregistreerde producten besproken die op grond van potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid zijn doorverwezen naar de PRAC voor discussie.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

  • Cometriq (cabozantinib) , weesgeneesmiddel voor de behandeling van progressief medullair schildkliercarcinoom. Het betreft een handelsvergunning onder voorwaarde dat er aanvullende data worden verzameld over een lagere dosering, die mogelijk minder bijwerkingen veroorzaakt
  • Izba (travoprost) , een lagere sterkte van een bekende werkzame stof, voor de behandeling van oculaire hypertensie en open kamerhoekglaucoom.
  • Mirvaso (brimonidine) , een bekende werkzame stof in oogproducten die nu is goedgekeurd voor de lokale behandeling van een rode huid bij rosacea bij volwassenen.
  • Neuraceq (florbetaben 18f) wordt gebruikt bij PET-scans, voor het aantonen van β-amyloïde plaques in de hersenen van patiënten bij de diagnosestelling van Alzheimer en andere vormen van cognitieve achteruitgang. Als er geen of nauwelijks plaques worden gezien, kan Alzheimer worden uitgesloten.
  • Sirturo (bedaquiline) voor de behandeling van multiresistente pulmonaire tuberculose (tbc) in combinatie met andere geneesmiddelen, als een andere behandeling onvoldoende effectief is of onvoldoende wordt getolereerd. Het betreft een handelsvergunning onder voorwaarde dat er meer gegevens over de werkzaamheid en de risico’s op lange termijn moeten worden verzameld.

De CHMP heeft een negatief advies uitgebracht voor het verlenen van een handelsvergunning voor het volgende nieuwe geneesmiddel:

  • Winfuran (nalfurafine) , bedoeld als weesgeneesmiddel voor de behandeling van uremische pruritus. Omdat de werking onvoldoende kon worden aangetoond, kon de CHMP niet tot een positieve baten/risicobalans komen.

Advies Tritanrix HB World Health Organization

De CHMP heeft positief advies uitgebracht over Tritanrix HB, een vaccin voor de preventie van difterie, tetanus, kinkhoest en hepatitis B. Het advies is uitgebracht volgens een artikel 58 procedure, die de EMA in staat stelt in samenwerking met de WHO te adviseren over geneesmiddelen voor buiten de EU.

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-aanpassing:

  • Jentadueto (linagliptine/metformine) , een combinatiepreparaat  bij diabetes type 2, mag nu ook gebruikt worden in combinatie met insuline (i.e. triple therapie) als behandeling met insuline en metformine onvoldoende effectief is.

Herbeoordelingen

  • De Estradiol bevattende crèmes Linoladiol N en Linoladiol HN, zijn niet in Nederland geregistreerd. De CHMP adviseert dat Linoladiol N alleen gebruikt mag worden voor kortdurend gebruik bij patiënten als ten minste één lokaal oestrogeen preparaat met een lagere dosering onvoldoende effectief is. Voor Linoladiol HN, dat tevens een zwak corticosteroïd bevat, nl. prednisolon, wordt de toepassing beperkt tot kortdurend en uitwendig gebruik.
  • Kogenate / Helixate NexGen (2e generatie factor VIII producten) , de CHMP neemt de aanbevelingen van de PRACover en concludeert dat voor beide middelen de voordelen bij gebruik bij vooraf onbehandelde patiënten blijven opwegen tegen de risico’s.
  • Acipimox - De CMDh onderschrijft bij meerderheid de aanbeveling van de PRAC om het aan nicotinezuur gerelateerde acipimox uitsluitend nog te gebruiken als aanvullende of alternatieve behandeling van te hoge triglyceridewaarden te verlagen bij type IIb en type IV hyperlipoproteïnemie.

Uitkomst van arbitrage procedures in vervolg op verschil van mening tussen de lidstaten van de Europese Unie

  • Tibolona Aristo / Tibocina (tibolon) , generieke geneesmiddelen van Livial bij een hormoon vervangende therapie voor de behandeling van symptomen geassocieerd met de menopauze (zoals ‘hot flushes’). De CHMP heeft besloten dat de firma voldoende heeft aangetoond dat de onderbouwende studie betrouwbare resultaten heeft opgeleverd en dat daarmee de balans werkzaamheid/risico’s van deze geneesmiddelen positief is.
  • Valebo (alendroninezuur/alfacalcidol) , een combinatiepreparaat voor de behandeling van osteoporose bij vrouwen na de menopauze. De CHMP heeft besloten dat de balans werkzaamheid/risico’s van dit geneesmiddel positief is op voorwaarde dat de indicatie werd aangepast.

Intrekking indicatie-aanpassing

 

  • Exelon / Prometax , de uitbreiding van de indicatie naar patiënten met ernstige vormen van Alzheimer dementie is ingetrokken, nadat de CHMP eerder de werkzaamheid als onvoldoende had beoordeeld.
(03-06-2014)

Promotie, Jane Whelan: Epidemiologie van infectieziekten

Breaking the chain of transmission. Immunisation and outbreak investigation’. Sommige groepen migranten en mannen die seks hebben met mannen (MSM) kunnen baat hebben bij gerichte screening en/of vaccinatie tegen hepatitis A en hepatitis B. Dit blijkt uit het proefschrift van Whelan naar de epidemiologische achtergronden van een aantal infectieziekten. Ze keek naar zowel primaire preventie (gericht op het voorkomen van besmetting voordat blootstelling heeft plaatsgevonden, bijvoorbeeld door vaccinatie) als naar secundaire preventie (na blootstelling, bijvoorbeeld via vroegopsporing of profylaxe). De verspreiding van infectieziekten is een dynamisch proces. Risicofactoren voor blootstelling aan een ziekteverwekker kunnen veranderen, maar ook vaccinatieprogramma’s en de samenstelling van de bevolking (door migratie) zijn van invloed. Hepatitis B blijkt veel vaker voor te komen onder migranten dan in de van oorsprong Nederlandse populatie: bij eerste generatie drie keer en bij de tweede generatie tweemaal zo vaak. Whelan adviseert gerichte screening en vaccinatie. Dat gebeurt al bij een andere risicogroep: MSM, en die aanpak heeft vruchten afgeworpen. Wat hepatitis A betreft: het aantal besmettingen in Amsterdam vertoont elk jaar een piek na de zomervakantie. Dit komt doordat veel migrantenkinderen in de zomer op bezoek gaan in het land van oorsprong van hun ouders; daar is hepatitis A vaak endemisch. Sinds vijftien jaar organiseert de GGD Amsterdam daarom elk jaar voor de zomervakantie een vaccinatiecampagne onder de betreffende kinderen. Dit lijkt succesvol: het aantal meldingen van acute infecties daalt. Whelan adviseert door te gaan zolang de ziekte endemisch blijft in bijvoorbeeld Marokko en Turkije. Wel constateert ze dat het gebruikte vaccin beter lijkt te werken bij jongeren dan bij mensen ouder dan 40.

(18-05-2014)

Aanbevelingen en nieuws uit de CHMP en CMDh van november 2013

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en deCoordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) hebben in hun maandelijkse vergaderingen de onderstaande adviezen gegeven. De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het CBG is vertegenwoordigd. De Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – human (CMDh) is een Europees besluitvormend orgaan dat verantwoordelijk is voor het goed functioneren van de Wederzijdse erkennings- en Decentrale procedures. Verder worden ook alle nationaal geregistreerde producten besproken die op grond van potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid zijn doorverwezen naar de PRAC voor discussie.

 

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

-         Cholic Acid FGK (cholic acid), voor de behandeling van bepaalde aangeboren stoornissen in de aanmaak van galzuur.

-         Para-aminosalicylic acid Lucane (para-aminosalicylic acid), voor de behandeling van multiresistente tuberculose (tbc) in combinatie met andere geneesmiddelen, als een andere behandeling onvoldoende effectief is of onvoldoende wordt getolereerd.

-         Sovaldi (sofosbuvir), voor de behandeling van chronische hepatitis C, in combinatie met andere geneesmiddelen.

-         Tivicay (dolutegravir), voor de behandeling van HIV.

-         Xigduo (dapagliflozine/metformine), voor de combinatiebehandeling van diabetes type 2.

De CHMP heeft een negatief advies uitgebracht voor het verlenen van een handelsvergunning voor het volgende nieuwe geneesmiddel:

-         Masican (masitinib), bedoeld voor de behandeling van gastro-intestinale stroma tumoren (GIST). Vanwege twijfels over de opzet van de ingediende studies en onvoldoende gegevens over de risico’s, kon de CHMP (nog) niet tot een positieve baten/risicobalans komen.

-         Herbeoordeling eerder CHMP advies

-         Deltyba (delamnid), voor de behandeling van multiresistente pulmonaire tuberculose (tbc) in combinatie met andere geneesmiddelen, als een andere behandeling onvoldoende effectief is of onvoldoende wordt getolereerd. De CHMP vereist aanvullende studies om ook de werkzaamheid op lange termijn vast te stellen.

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-aanpassingen:

-         Abraxane (paclitaxel), mag nu ook gebruikt worden in combinatie met gemcitabine voor de behandeling van gemetastaseerd pancreaskanker.

-         Pradaxa (dabigatran etexilaat), de indicatie met betrekking tot de inclusie van patiënten met atriumfibrilleren is aangepast, waardoor deze meer in lijn is met deze indicatie bij andere NOAC’s.

-         Erbitux (cetuximab), de indicatie voor gemetastaseerd coloncarcinoom is beperkt tot RAS-positieve patiënten.

Herbeoordelingen

-         Gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen, zieapart website bericht CBG.

-         Iclusig (pontainib), de CHMP heeft het advies van de PRACovergenomen om het gebruik te beperken en daarmee het risico op arteriële of veneuze trombose te verminderen. Er volgt binnenkort een DHPC (Direct Healthcare Professional Communication).

 

-         Thiocolchicoside bevattende geneesmiddelen -  deze middelen zijn niet in Nederland op de markt. Het middel mag alleen nog als add-on gebruikt worden voor de behandeling van pijnlijke spieren. Onder andere wordt de duur, gebruik en dosering van het middel sterk beperkt en het gebruik daarnaast gecontra-indiceerd bij zwangerschap en borstvoeding.

(17-04-2014)

Controle op hepatitis B-virus voor aanvang behandeling met MabThera

Het is belangrijk dat alle patiënten voor de start van de behandeling met rituximab (MabThera) gescreend worden op het hepatitis B-virus (HBV). Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie dienen niet behandeld te worden met rituximab. Aanbevolen wordt om patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (geen actieve ziekte) door te verwijzen naar een deskundige op het gebied van leverziekten voor er begonnen wordt met de behandeling. Om HBV-reactivatie te voorkomen moeten deze patiënten volgens de gangbare medische standaarden gecontroleerd en behandeld worden. Dit schrijft de firma Roche Nederland B.V. in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar dermatologen, nefrologen, longartsen, klinisch immunologen en neurologen in de academische centra, oncologen, hematologen, reumatologen, hepatologen, ziekenhuisapothekers, relevante beroepsorganisaties en de betreffende specialisten in opleiding. Rituximab wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van non-hodgkinlymfoom (kanker van het lymfatische weefsel), chronische lymfatische leukemie (CLL, kanker van de B-lymfocyten, een soort witte bloedcellen) en reumatoïde artritis (een ziekte die ontsteking van de gewrichten veroorzaakt).

(07-04-2014)

Rituximab

Het is belangrijk dat alle patiënten voor de start van de behandeling met rituximab (MabThera) gescreend worden op het hepatitis B-virus (HBV). Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie dienen niet behandeld te worden met rituximab. Aanbevolen wordt om patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (geen actieve ziekte) door te verwijzen naar een deskundige op het gebied van leverziekten voor er begonnen wordt met de behandeling. Om HBV-reactivatie te voorkomen moeten deze patiënten volgens de gangbare medische standaarden gecontroleerd en behandeld worden. Dit schrijft de firma Roche Nederland B.V. in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar dermatologen, nefrologen, longartsen, klinisch immunologen en neurologen in de academische centra, oncologen, hematologen, reumatologen, hepatologen, ziekenhuisapothekers, relevante beroepsorganisaties en de betreffende specialisten in opleiding. Rituximab wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van non-hodgkinlymfoom (kanker van het lymfatische weefsel), chronische lymfatische leukemie (CLL, kanker van de B-lymfocyten, een soort witte bloedcellen) en reumatoïde artritis (een ziekte die ontsteking van de gewrichten veroorzaakt).

(06-04-2014)

1 op de 20 hiv-geïnfecteerde patiënten in zorg heeft een chronische hepatitis C-infectie

De Stichting HIV Monitoring meldt dat één op de twintig hiv-geïnfecteerde patiënten die in Nederland in zorg zijn momenteel chronisch geïnfecteerd is met het hepatitis C-virus (HCV), en een verhoogd risico loopt op het ontwikkelen van chronische leverziekte en leverkanker. Een toenemend aantal hiv-patiënten is de afgelopen jaren behandeld met de tot voor kort geldende standaard behandeling voor HCV. Die behandeling gaat gepaard met veel bijwerkingen en is beperkt effectief. Als gevolg hiervan is een groot aantal patiënten met hiv in zorg nog niet of nog niet met succes behandeld voor hun chronische HCV co-infectie. Twee nieuwe middelen tegen HCV zijn begin 2012 geïntroduceerd. Toevoeging van deze middelen aan de reeds bestaande behandeling gaf weliswaar een grotere maar nog steeds onvoldoende kans op genezing van HCV. Bovendien gaat ook het gebruik van deze nieuwe middelen nog steeds gepaard met belastende bijwerkingen. Diverse nieuwere behandelingen met een zeer hoge kans op genezing van HCV en weinig bijwerkingen worden momenteel ontwikkeld. De beschikbaarheid van dergelijke behandelingen voor klinische toepassing wordt met spanning afgewacht. De hoop is dat deze nieuwe behandelingen sterk zullen bijdragen aan het verminderen van het aantal toekomstige gevallen van chronische leverziekte, leverkanker, en de kans voor mensen met hiv om hieraan te overlijden. ____________________

(02-04-2014)

SARS-CoV

Ten gevolge van de Severe Acute Respiratory Syndrome-coronavirus (SARS-CoV) uitbraak in 2003 zijn wereldwijd ruim 8000 besmettingen en ongeveer 800 sterfgevallen geregistreerd. Er waren geen antivirale middelen of vaccins tegen SARS-CoV voorhanden en de uitbraak werd na 4 maanden uiteindelijk onder controle gebracht met behulp van traditionele maatregelen, zoals opsporing en quarantaine van patiënten, en controle van hun contacten. Tien jaar na de SARS-epidemie, in de zomer van 2012, dook in Saoedi-Arabië een onbekend coronavirus op: Middle East Respiratory Syndrome-coronavirus (MERS-CoV). Tot september 2013 werden meer dan 100 besmettingen formeel vastgesteld en ongeveer de helft van deze patiënten is overleden. Hoewel er officieel relatief weinig gevallen geregistreerd zijn, wordt aangenomen dat mogelijk (tien)duizenden mensen (ongemerkt) besmet zijn met dit virus. De recente MERS-uitbraak maakt duidelijk dat er 10 jaar na de SARS-epidemie nog steeds geen specifieke behandelmethoden zijn voor patiënten die besmet zijn met dit soort coronavirussen. Voor de ontwikkeling van antivirale strategieën is het noodzakelijk om de virale levenscyclus beter te begrijpen om zo aangrijpingspunten te vinden voor gerichte antivirale therapie. Dit proefschrift verschaft meer inzicht in de vermenigvuldiging (replicatie) van nidovirussen, de groep waartoe ook de coronavirussen MERS-CoV en SARS-CoV behoren. Het genetisch materiaal van nidovirussen bestaat net als voor veel andere belangrijke humane ziekteverwekkers (pathogenen) uit een zogenaamd positiefstrengig RNA (+RNA) genoom. Dit genoom kan na infectie direct door de gastheercel vertaald worden in virale eiwitten. Deze virale eiwitten (niet-structurele eiwitten; nsps) vormen de replicatie- en transcriptiecomplexen (RTCs) die vervolgens het virale genetisch materiaal kopiëren en zorgen dat de structurele eiwitten tot expressie komen. Samen met het virale RNA genoom vormen deze eiwitten nieuwe virusdeeltjes die omhuld zijn met een membraan. Nidovirus RTCs zijn, net als de replicatiecomplexen van andere +RNA virussen, geassocieerd met speciale, viraal geïnduceerde intracellulaire membraanstructuren. Het onderzoek beschreven in dit proefschrift is gedaan om meer inzicht te verkrijgen in nidovirus RTCs en het samenspel tussen nidovirussen en de gastheercel. In het bijzonder is gekeken naar de rol van gastheerfactoren betrokken bij nidovirusreplicatie. Voor dit onderzoek is in eerste instantie gebruik gemaakt van het paardenvirus Equine arteritis virus (EAV), een voor de mens ongevaarlijk maar goed gekarakteriseerd modelvirus. In hoofdstuk 2 wordt een methode beschreven voor het isoleren van actieve RTCs uit EAV-geïnfecteerde cellen. Met deze methode kan de RNA-synthetiserende activiteit van deze RTCs in vitro in detail bestudeerd worden. Het bleek dat diverse nsps geassocieerd zijn met cellulaire membranen. Een van deze nsps is het RNA-afhankelijke RNA polymerase (RdRp) dat het virale RNA kopieert. Deze membranen leken het complex te beschermen en waren cruciaal voor virale RNA synthese. Bovendien bleek de RNA synthese activiteit absoluut afhankelijk te zijn van een gastheereiwit met een massa van 60-70 kDa, dat opmerkelijk genoeg niet permanent geassocieerd is met de membraangebonden complexen. De identificatie van dit eiwit is gaande. Hoofdstuk 3 beschrijft het remmende effect van Cyclosporine A (CsA) op de replicatie van de arterivirussen EAV en het varkensvirus Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus. Behandeling van geïnfecteerde cellen met CsA blokkeert de aanmaak van virale eiwitten en ook de productie van nieuwe virusdeeltjes. De in hoofdstuk 2 beschreven in vitro methode werd gebruikt om aan te tonen dat CsA een direct effect heeft op de synthese van het EAV RNA. Van CsA is bekend dat het de activiteit remt van een specifieke groep van cellulaire eiwitten: de cyclophilins (Cyps). Het belang van enkele van deze Cyps, voornamelijk cyclophilin A (CypA) en CypB, is al eerder beschreven voor o.a. hepatitis C virus (HCV). Door gebruik te maken van een techniek (RNA interferentie) om het expressieniveau van specifieke eiwitten in de cel te verlagen, kon worden aangetoond dat CypA belangrijk is voor EAV replicatie. Verder zijn er aanwijzingen gevonden dat dit eiwit aanwezig is in EAV replicatiecomplexen en daar mogelijk een essentiële rol speelt. CsA is een onderdrukker van het immuunsysteem en is daardoor niet direct geschikt als antiviraal middel. Er bestaan echter varianten van CsA die wel de activiteit van Cyps blokkeren maar het immuunsysteem niet onderdrukken. Verscheidene van deze moleculen zijn al in klinische studies geëvalueerd voor de behandeling van HCV infecties. Eén van deze niet-immuunsuppressieve CsA-varianten, Debio-064, remt de EAV infectie. Dit bevestigt de betrokkenheid van Cyps bij arterivirus replicatie en suggereert dat deze klasse van middelen in de toekomst mogelijk ook ingezet kan worden als antivirale therapie tegen arterivirussen. In hoofdstuk 4 wordt aangetoond dat ook de replicatie van SARS-CoV, humaan coronavirus 229E (HCoV-229E), en het modelcoronavirus muizenhepatitis virus (MHV) wordt geremd door CsA. Echter kon geen duidelijke betrokkenheid van één of meer specifieke Cyps bij de SARS-CoV replicatie worden vastgesteld, wat erop zou kunnen wijzen dat de remming van de replicatie van SARS-CoV en EAV door CsA op verschillende mechanismen gebaseerd is. Dit verklaart ook mogelijk het verschil in gevoeligheid van deze virussen voor deze gastheercelgerichte remmer. Om inzicht te krijgen in de rol van gastheerfactoren in de virale levenscyclus zijn voor een aantal virussen zogenaamde siRNA screens uitgevoerd, waarbij op systematische wijze de hoeveelheid van een bepaald gastheereiwit in de cel wordt verminderd, waarna het effect daarvan op virusreplicatie wordt gemeten. Op deze manier kunnen zowel provirale factoren (nodig voor virusreplicatie) als antivirale factoren (die virusreplicatie remmen) worden geïdentificeerd. Hoofdstuk 5 beschrijft een dergelijke RNAi screen naar de rol van kinasen - eiwitten die vele cellulaire processen reguleren – in de SARS-CoV levenscyclus. Van de ~800 onderzochte eiwitten bleken er 90 een antiviraal effect te hebben, waarvan een groot deel een rol bleek te spelen in de signaaloverdracht binnen het immuunsysteem. Verder werden 40 provirale factoren geïdentificeerd, waaronder enkele die betrokken (kunnen) zijn bij de virus-geïnduceerde membraanveranderingen. De rol van twee van de gevonden factoren – de antivirale factor PKR en de provirale factor COPB2 - is vervolgens in meer detail bestudeerd. PKR is eerder beschreven als antivirale factor voor andere virussen, en depletie van dit eiwit bleek inderdaad een stimulerend effect op SARS-CoV replicatie te hebben. COPB2 is een component van COPI-gecoate blaasjes die het transport vanuit het Golgi-complex regelen. Vermindering van COPB2 expressie resulteerde in een vermindering van SARS-CoV eiwit- en virusproductie. Niet alleen COPB2, maar ook andere componenten die betrokken zijn bij de vorming van de COPI-gecoate blaasjes, zoals COPB1 en GBF1, bleken een proviraal effect te hebben. Deze resultaten wijzen erop dat de vorming en/of aanwezigheid van deze blaasjes essentieel is voor efficiënte SARS-CoV replicatie. De resultaten van de RNAi experimenten vormen een goede basis voor het onderzoeken van de rol van gastheerfactoren in de SARS-CoV replicatie. In hoofdstuk 6 wordt inzicht verschaft in MERS-CoV replicatie. Verschillende cellen, waaronder Vero, VeroE6, Huh7 en Calu3 cellen, bleken met dit virus geïnfecteerd te kunnen worden. Met behulp van elektronenmicroscopie konden in MERS-CoV-geïnfecteerde Vero cellen blaasjes met een dubbel membraan (double-membrane vesicles; DMVs) en “in elkaar gedraaide” membranen (convoluted membranes; CM) worden waargenomen. Deze structuren zijn typerend voor coronavirusgeïnfecteerde cellen. In dezelfde studie wordt aangetoond dat MERS-CoV snelle celdood induceert in Vero en Huh7 cellen. Dit fenomeen is gebruikt om een methode te ontwikkelen voor de identificatie van antivirale middelen, waarin het remmen van MERS-CoV-geïnduceerde celdood door deze middelen kwantitatief kan worden bepaald. CsA is gebruikt als “proof-of-principle” antiviraal middel en bleek inderdaad MERS-CoV te remmen bij vergelijkbare concentraties als gevonden voor SARS-CoV. Verder bleek interferon-α een potente remmer van MERS-CoV-geïnduceerde celdood en virus productie. Interessant is dat MERS-CoV ongeveer 50-100 keer gevoeliger is voor interferon-α behandeling dan SARS-CoV. Een mogelijke (deel)verklaring voor dit verschil is dat MERS-CoV geen homoloog van het SARS-CoV ORF6 eiwit heeft, zodat dit virus de immuunrespons van de gastheer mogelijk minder efficiënt onderdrukt. Deze bevindingen bieden mogelijk een aangrijpingspunt voor de ontwikkeling van antivirale therapieën tegen MERS-CoV infecties.

(24-03-2014)

Atherosclerose

Atherosclerose en non-alcoholische steatohepatitis (NASH) zijn de voornaamste oorzaken van respectievelijk hart- en vaatziekten (HVZ) en chronische leverziekte. Dit zijn beide belangrijke factoren voor morbiditeit en mortaliteit in de westerse wereld. Atherosclerose en NASH delen een vergelijkbare etiologie, waarbij een verstoord vetmetabolisme de belangrijkste factor is. Dit komt tot uiting door dyslipidemie, gekenmerkt door verhoogde plasmaniveaus van (V)LDL-cholesterol (C) en van triglyceriden (TG), en een verlaagd plasmaniveau van HDL-C. Lipidenverlagende geneesmiddelen die dyslipidemie verbeteren zijn effectieve middelen om atherosclerose te voorkomen en behandelen. Echter, omdat de mortaliteit en morbiditeit geassocieerd met HVZ slechts gedeeltelijk worden verbeterd door de huidige lipidenverlagende strategieën zijn momenteel nieuwe strategieën in ontwikkeling met als doel atherosclerose verder te reduceren. Aangezien het HDL-C niveau omgekeerd gecorreleerd is met het cardiovasculair risico, behoort het verhogen van HDL-C tot deze nieuwe strategieën. Omdat er nog geen farmacologische middelen zijn geïdentificeerd voor het behandelen van NASH en er nog geen biomarkers beschikbaar zijn om NASH te detecteren, is het ook noodzakelijk te zoeken naar behandelingsstrategieën en biomarkers voor NASH. Omdat gereconstitueerd HDL (rHDL) een regressie van atherosclerose teweeg bracht in humane studies, lijkt infusie van rHDL, als onderdeel van HDL-verhogende strategieën, veelbelovend voor de behandeling van HVZ. Studies in muizen lieten zien dat rHDL het plasmaniveau van VLDL verhoogde, een effect dat minder duidelijk was in mensen. Dit verschil kan mogelijk verklaard worden door het feit dat de mens, in tegenstelling tot de muis, het cholesteryl ester transfer proteïne (CETP) tot expressie brengt. CETP speelt een belangrijke rol in het lipidenmetabolisme door het faciliteren van de overdracht van de neutrale lipiden triglyceriden (TG) en cholesteryl esters (CE) tussen (V)LDL en HDL. In hoofdstuk 2 hebben we de rol van CETP in de effecten van rHDL op het VLDL metabolisme onderzocht in APOE*3-Leiden (E3L) en APOE*3-Leiden.CETP (E3L.CETP) transgene muizen die uitstekende modellen vormen voor het lipoproteïnenmetabolisme in de mens. Eén uur na injectie verhoogde rHDL de niveaus van VLDL-C en TG in E3L muizen, maar niet in E3L.CETP muizen. Deze initiële toename in VLDL werd veroorzaakt door competitie tussen rHDL en VLDL voor de lipoproteïne lipase (LPL)-gemedieerde hydrolyse van TG, en werd dus voorkomen door de expressie van CETP. Vierentwintig uur na injectie van rHDL werd een tweede toename in VLDL-C en TG in E3L muizen waargenomen, terwijl het VLDL zelfs was verlaagd in E3L.CETP muizen. Deze secundaire stijging in VLDL werd veroorzaakt door een verhoogde VLDL-TG productie. Uit deze studie concludeerden wij dat CETP beschermt tegen de rHDL-geïnduceerde stijging van VLDL en dat behandeling van atherogene dyslipidemie met rHDL niet gecombineerd zou moeten worden met middelen die CETP activiteit op een agressieve manier verlagen. Thiazolidinediones (PPARγ agonisten) verlagen het plasma TG niveau, verhogen het plasma HDL-C niveau, en reduceren hepatische steatose. Eerdere studies in muizen hebben aangetoond dat reductie van hepatische steatose door lipidenverlagende middelen samengaat met verlaagde hepatische CETP expressie en een verlaagd plasmaniveau van CETP, wat vervolgens kan leiden tot een verhoging van het HDL-C gehalte. Daarom hebben we in hoofdstuk 3 het effect van de thiazolidinedione pioglitazon op het CETP niveau in patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2DM) onderzocht. Patiënten met T2DM werden gerandomiseerd tot behandeling met pioglitazon of metformine, bovenop behandeling met glimepiride. Aan het begin van de behandeling en na 24 weken behandeling werden de plasmaniveaus van HDL-C en CETP gemeten en werd de hepatische TG inhoud bepaald door middel van proton magnetische resonantie spectroscopie. Pioglitazon verlaagde het hepatische TG gehalte, wat inderdaad geassocieerd was met een verlaagd plasma CETP niveau en een verhoogd plasma HDL-C gehalte, terwijl metformine geen effect had op deze parameters. Wij concludeerden dan ook dat de verlaging van de hepatische TG inhoud door pioglitazon vergezeld ging van een verlaging in plasma CETP concentratie, en daarom geassocieerd was met een verhoging in HDL-C. Bij gebrek aan farmacologische geneesmiddelen, wordt NASH momenteel nog voornamelijk behandeld door aanpassing van gedrag, d.w.z. afvallen en meer bewegen. Recent toonden wij aan dat een zeer laag calorisch dieet (VLCD) gedurende 16 weken het plasma totaal cholesterol (TC) en TG niveau significant verlaagde, en daarbij het hepatisch TG gehalte verlaagde in obese patiënten met T2DM en hepatische steatose. Een mogelijk gunstig effect van een dergelijk VLCD op plasma CETP en HDL niveaus was echter nog niet onderzocht. In hoofdstuk 4 onderzochten wij de effecten van een VLCD dat resulteerde in een forse verlaging van het hepatische TG gehalte op het plasma CETP en HDL niveau in obese patiënten met T2DM en hepatische steatose. Het VLCD verlaagde de plasma CETP concentratie en verhoogde het plasma apoAI niveau, zonder een effect te hebben op het plasma HDL-C en HDL-fosfolipidengehalte. Hoewel het VLCD resulteerde in minder gelipideerd HDL was de functionaliteit van het HDL met betrekking tot het induceren van cholesterolefflux vanuit macrofagen in vitro onveranderd. Wij concludeerden daarom dat de aanzienlijke verlaging van het hepatische TG gehalte door het VLCD vergezeld ging van een verlaging in plasma CETP concentratie en een stijging in apoAI niveau, zonder de eigenschappen van het HDL m.b.t. cholesterolefflux te verbeteren. Niacine (nicotinezuur) is het meest potente HDL-verhogende middel dat in de kliniek wordt toegepast. Naast het verhogen van het HDL-C niveau verlaagt niacine ook het plasmaniveau van proatherogene lipoproteïnen en lipiden waaronder VLDL, LDL en TG. Daarom wordt niacine gezien als een goede kandidaat voor het behandelen van atherosclerose. In E3L.CETP muizen verlaagde niacine het hepatische TG gehalte, wat samenging met een verlaging van de hepatische genexpressie en het plasmaniveau van CETP en een verhoging van het HDL-C. In hoofdstuk 5 hebben we het mechanisme onderzocht waardoor niacine CETP verlaagt door gebruik te maken van transgene muizen die humaan CETP tot expressie brengen. In vitro studies toonden aan dat niacine niet direct de CETP expressie in macrofagen verlaagde. In vivo studies lieten zien dat niacine in CETP transgene muizen op een westers dieet het hepatische cholesterolgehalte en de ontsteking in de lever verlaagde. Niacine reduceerde ook de hepatische genexpressie van CETP en het plasmaniveau van CETP. Tegelijkertijd verlaagde niacine de hepatische expressie van CD68 en ABCG1 (beide specifieke markers voor de macrofaaginhoud van de lever) als ook het gehalte aan macrofagen in de lever. De hepatische CETP expressie was zelfs significant gecorreleerd met de hepatische macrofaagmarkers. Wij concludeerden dat niacine de hepatische CETP expressie en de plasma CETP concentratie verlaagt door het reduceren van leverontsteking en de macrofaaginhoud van de lever ten gevolge van zijn primaire lipidenverlagende effect, en niet door de expressie van CETP in de macrofaag te verlagen. Omdat CETP een huidig doel is voor de behandeling van dyslipidemie is het cruciaal om de bron van het CETP in de mens te identificeren. Eerdere studies toonden aan dat CETP vooral gesynthetiseerd wordt in vetweefsel en in de lever. Echter, de relatieve bijdrage van de weefselspecifieke CETP expressie aan het plasma CETP niveau was nog onbekend. Daarom was het doel van hoofdstuk 6 om de cellulaire bron van CETP op te helderen door gebruik te maken van humane cohorten en E3L.CETP muizen. In een algemene populatie, de Rijswijk studie, bleek het plasma CETP niveau niet te correleren met de buikomvang, wat suggereert dat centraal vetweefsel niet bijdraagt aan de plasma CETP pool. Microarray analyse van lever- en vetweefselbiopten van patiënten die bariatrische chirurgie hadden ondergaan, toonden aan dat de CETP expressie in de lever het hoogst was en correleerde met inflammatoire reactiepaden. Via immunohistochemische technieken werd duidelijk dat CETP vooral tot expressie kwam in hepatische macrofagen. De expressie van CETP in de lever, maar niet in vetweefsel, correleerde positief met het plasma CETP niveau en omgekeerd met het plasma HDL-C niveau. Selectieve eliminatie van macrofagen uit de lever ten opzichte van vetweefsel in E3L.CETP muizen deed de CETP expressie nagenoeg teniet in de lever, maar niet in vetweefsel, en leidde tot een sterk verlaagde plasma CETP concentratie en een verhoging van het plasma HDL-C. Behandeling van E3L.CETP muizen met lipidenverlagende middelen waarvan bekend is dat zij in de mens de plasma CETP concentratie verlagen en de HDL-C concentratie verhogen, reduceerde de hoeveelheid macrofagen in de lever, verlaagde het plasma CETP niveau en verhoogde het HDL-C. Wij concludeerden dat plasma CETP primair wordt gesynthetiseerd door macrofagen in de lever en dat plasma CETP een biomarker is voor de hoeveelheid macrofagen in de lever, een belangrijke factor van NASH waarvoor nog geen non-invasieve diagnostische middelen voorhanden zijn. Toenemend bewijs toont aan dat strategieën gericht op het reguleren van de energiehomeostase en voedselopname ook het vetmetabolisme gunstig beïnvloeden en mogelijk zowel atherosclerose als NASH kunnen behandelen. De hersenen spelen een belangrijke rol bij de energiehomeostase, waarbij de belangrijkste rol is weggelegd voor de hypothalamus. Twee belangrijke neuronale populaties in de arcuate nucleus van de hypothalamus zijn betrokken in de regulatie van de voedselinname: de neuronen die het pro-opiomelanocortine/cocaine- and amphetamine-gereguleerde transcript tot expressie brengen, en de neuronen die neuropeptide Y (NPY)/agouti-gerelateerde proteïne tot expressie brengen. Eerdere studies lieten zien dat centrale toediening van NPY de productie van VLDL-TG door de lever verhoogde. In hoofdstuk 7 wilden we het effect van centraal NPY op de hepatische VLDL-TG productie in muizen valideren om uiteindelijk te onderzoeken of NPY bijdraagt aan de ontwikkeling van atherosclerose door dyslipidemie te induceren. Toediening van NPY in zowel de laterale als derde ventrikel in de hersenen van muizen verhoogde de voedselinname binnen een uur na injectie, maar had geen effect op de hepatische productie van VLDL-TG of VLDL-apoB. Eveneens had het blokkeren van de centrale NPY signalering geen effect op de hepatische VLDL productie. We concludeerden dat acute centrale toediening van NPY in muizen de voedselinname verhoogt net zoals in ratten, maar dat het in tegenstelling tot in ratten de VLDL productie in muizen niet beïnvloedt. Dit diersoortafhankelijke effect met betrekking tot het effect van NPY op de hepatische VLDL-TG productie is van groot belang voor toekomstige studies naar de centrale regulatie van het hepatische VLDL metabolisme. Studies in mensen suggereerden dat agonisme van de glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor niet alleen het energiemetabolisme en het glucosemetabolisme verbetert, maar ook het plasma VLDL niveau verlaagt. Het achterliggende mechanisme van de reductie in het plasma TG was echter nog onbekend. In hoofdstuk 8 hebben we daarom de effecten onderzocht van GLP-1 receptor agonisme op het TG metabolisme door gebruik te maken van E3L muizen die een vetrijk dieet gevoerd werden. Behandeling met de GLP-1 receptor agonisten CNTO3649 en exendin-4 gedurende 4 weken d.m.v. subcutane osmotische minipompjes verbeterde de glucosehuishouding door het plasmaniveau van glucose en insuline in gevaste dieren te verlagen. Daarnaast reduceerden de GLP-1 receptor agonisten ook de hepatische productie van VLDL-TG en VLDL-apoB door een verlaagde productie van VLDL deeltjes en niet door minder lipidatie van apoB. Tegelijkertijd bleek GLP-1 receptor agonisme het hepatische lipidengehalte aanmerkelijk te verlagen. Deze verlaging ging samen met een downregulatie van de expressie van genen die betrokken zijn bij de hepatische lipogenese (Srebp-1c, Fasn, Dgat1) en de apoB synthese (Apob). We concludeerden dat GLP-1 receptor agonisme, naast het verbeteren van de glucosehuishouding, ook in staat is dyslipidemie en hepatische steatose te verbeteren. Omdat onze studies aantoonden dat exendin-4 het vetmetabolisme verbetert en vetrijk dieet-geïnduceerde hepatische steatose geheel kan voorkomen (hoofdstuk 8) anticipeerden wij dat GLP-1 receptor agonisme mogelijk ook atherosclerose en ziekte gerelateerd aan een vette lever zou kunnen behandelen. Echter, de impact van GLP-1 receptor agonisme op NASH was nog onduidelijk, zeker met betrekking tot het effect op hepatische ontsteking. Omdat de ontwikkeling van atherosclerose en NASH een gemeenschappelijke etiologie delen hebben we in hoofdstuk 9 het effect van exendin-4 op de ontwikkeling van atherosclerose en NASH tegelijkertijd onderzocht door wederom gebruik te maken van E3L.CETP muizen op een westers dieet. Hoewel vier weken behandeling met exendin-4 slechts een lichte verlaging veroorzaakte van het plasmaniveau van lipiden en lipoproteïnen, bracht het een aanzienlijke verlaging teweeg in de mate en ernst van atherosclerose, vergezeld van een reductie in de adhesie van monocyten aan de vaatwand en het macrofaaggehalte in de atherosclerotische plaques. Exendin-4 bleek ook de hoeveelheid cholesterol en CD68+ en F4/80+ macrofagen in de lever te verlagen, wat aangeeft dat exendin-4 de dieet-geïnduceerde ontwikkeling van NASH remt. Dit ging samen met een verlaagde aantrekking van monocyten uit het bloed aangezien de hoeveelheid Mac-1+ macrofagen in de lever was verlaagd. Tenslotte reduceerde exendin-4 de expressie van chemokines in vivo en onderdrukte het de stapeling van oxLDL in peritoneale macrofagen in vitro afhankelijk van de GLP-1 receptor, wat suggereert dat exendin-4 zowel atherosclerose als NASH vermindert door verlaagde aantrekking/activatie van macrofagen uit het bloed. Wij concludeerden dan ook dat GLP-1 receptor agonisme een waardevolle strategie zou kunnen zijn om naast T2DM ook atherosclerose en NASH te behandelen, met name in patiënten die lijden aan een combinatie van deze ziekten. Naast lipidenverlagende strategieën zijn ook anti-inflammatoire strategieën in ontwikkeling voor het verlagen van het risico op HVZ. Glucocorticoïden hebben een sterk anti-inflammatoir karakter en worden extensief toegepast in de klinische praktijk als immunosuppressiva. Echter, een overmaat aan glucocorticoïden kan ook negatieve metabole effecten veroorzaken in vetweefsel, zoals centrale obesitas en insulineresistentie, die de mogelijke beschermende effecten van glucocorticoïden op HVZ kunnen tegengaan. In hoofdstuk 10 onderzochten we de effecten van tijdelijke en continue behandeling met glucocorticoïden op de ontwikkeling van atherosclerose door gebruik te maken van E3L.CETP muizen op een westers dieet. Hoewel behandeling met corticosteron (CORT) gedurende 5 weken (‘tijdelijk’) en 14 weken (‘continu’) het lichaamsgewicht en de voedselinname deed toenemen gedurende de duur van de interventie, induceerde alleen continue behandeling met CORT een lager bijniergewicht en hoger gewicht van gonadale en subcutane vetkussens na 17 weken. Bovendien nam de insulinespiegel en HOMA-IR index toe in de muizen die continu werden behandeld met CORT, wat erop duidt dat langdurige toediening van glucocorticoïden insulineresistentie induceert. Het was opvallend dat zowel tijdelijke als continue behandeling met CORT na 17 weken atherosclerose in gelijke mate deden afnemen zonder een effect te hebben op het plasmaniveau van lipiden en lipoproteïnen. Deze reductie in plaquegrootte ging vergezeld van een verlaagde hoeveelheid macrofagen in de atherosclerotische plaque. Wij concludeerden dat behandeling met CORT langdurige gunstige effecten heeft op de ontwikkeling van atherosclerose. In de klinische praktijk zouden anti-inflammatoire strategieën met glucocorticoïden dus aangepast kunnen worden van langdurende behandeling met een lage dosis naar kortdurende behandeling met een hoge dosis. Samenvattend kan gezegd worden dat de studies die beschreven staan in dit proefschrift hebben bijgedragen aan de identificatie van CETP als een biomarker voor de hoeveelheid macrofagen in de lever, een belangrijke factor in NASH waarvoor nog geen non-invasieve diagnostische middelen voorhanden waren, en aan de identificatie van mogelijk nieuwe therapeutische handvatten voor atherosclerose en NASH. Allereerst verkregen we meer inzicht in de cellulaire bron van CETP (de macrofaag in de lever) en het mechanisme waardoor HDL-verhogende geneesmiddelen de plasma CETP concentratie verlagen (door het aantal macrofagen in de lever te verlagen). We waren in staat de associatie tussen de reductie van de hepatische lipidenconcentratie en de plasma CETP concentratie na lipidenverlagende interventies te vertalen van de muis naar de mens. Ook toonden we de rol aan van CETP in de divergerende effecten van rHDL op het VLDL metabolisme in de muis en in de mens, en onthulden een verschil in de centrale regulatie van de hepatische VLDL productie tussen muizen en ratten. Deze bevinding onderstreept een algemene bezorgdheid over dierproefonderzoek met betrekking tot extrapolatie van bevindingen van specifieke dierstudies om observaties in mensen te verklaren. Eveneens toonden we aan dat CORT langdurige gunstige effecten heeft op de ontwikkeling van atherosclerose, wat een mogelijke toepassing van anti-inflammatoire strategieën in HVZ onderstreept. Tenslotte beschreven we continue GLP-1 receptor agonisme als een nieuwe strategie om zowel het lipidenmetabolisme als leverontsteking positief te beïnvloeden, wat kan resulteren in nieuwe strategieën om zowel atherosclerose als NASH te bestrijden.

(24-03-2014)

Risico-informatie PegIntron

Vanaf oktober 2013 vervangt de PegIntron (peginterferon alfa-2b) CLEARCLICK voorgevulde pen geleidelijk de huidige voorgevulde injectiepen. Alleen de soort pen zal veranderen en daardoor ook de wijze van het gebruik. Er is geen verandering in het geneesmiddel zelf. Om ervoor te zorgen dat patiënten de nieuwe CLEARCLICK pen op de juiste manier gaan gebruiken, is het belangrijk dat alle bestaande en nieuwe patiënten goed geïnformeerd en geïnstrueerd worden. Dit schrijft de firma MSD in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico-informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar artsen (in opleiding) die hepatitis C behandelen en naar apothekers. De voorgevulde PegIntron pen wordt in combinatie met ribavirine gebruikt bij de behandeling van patiënten met chronische hepatitis C. Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt geneesmiddelenbewaking of farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een ‘Direct Healthcare Professional Communication’ op de hoogte gebracht.

(06-03-2014)

Insuline

Een westerse levensstijl, gekenmerkt door een overvloed aan voedsel dat rijk is aan vet en suiker en een tekort aan fysieke activiteit, kan ertoe leiden dat het lichaam ongevoelig raakt voor insuline. Dit hormoon, dat door de alvleesklier wordt afgegeven, zorgt er onder andere voor dat de bloedsuikerspiegel in balans blijft. Wanneer het lichaam ongevoelig raakt voor insuline, kan dit leiden tot suikerziekte, ook wel diabetes type 2 genoemd, waarbij de bloedspiegel van zowel suiker (glucose) als insuline chronisch verhoogd is. Naast de suikerbalans is bij diabetes type 2 patiënten vaak ook de vetbalans in het bloed verstoord. Deze afwijking wordt ‘diabetische dyslipidemie’ genoemd en wordt gekarakteriseerd door een tekort aan ‘goed’ cholesterol’ in het bloed, gecombineerd met een overschot aan ‘slecht’ cholesterol en vetten, de zogeheten triglyceriden (TG). Diabetische dyslipidemie is een risicofactor voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten zoals aderverkalking, ook wel atherosclerose genoemd. De TG, bestaande uit drie vetzuurmoleculen (‘tri’) gekoppeld aan een glycerolmolecuul (‘glyceride’), vormen een belangrijke energiebron voor het lichaam. De afgifte van deze vetten in het bloed enerzijds, en de opname ervan door verschillende weefsels anderzijds, bepalen de TG balans in het bloed. De TG kunnen op twee manieren worden afgegeven in het bloed. Allereerst worden TG vanuit het voedsel opgenomen in de darmen. Omdat TG slecht oplosbaar zijn in bloed, worden ze eerst samen met cholesterol uit het voedsel verpakt in speciale deeltjes, zogeheten lipoproteïnen, voordat ze worden afgegeven in het bloed. In het geval van de darm worden deze deeltjes chylomicronen genoemd. Naast de darmen, is ook de lever in staat om TG te produceren. Deze TG worden, ook samen met onder andere cholesterol, verpakt in zogeheten zeer-lage dichtheids-lipoproteïnen (VLDL) en vervolgens afgegeven in het bloed. Omdat chylomicronen en VLDL voornamelijk TG bevatten, worden deze deeltjes ook wel TG-rijke lipoproteïnen genoemd. De vetzuren vanuit de TG-rijke lipoproteïnen kunnen worden opgenomen door verschillende weefsels, om vervolgens verbrand of opgeslagen te worden. Het hart en de skeletspieren verbranden vetzuren en zetten deze om naar energie. Het bruine vetweefsel verbrandt vetzuren om warmte te genereren en zodoende de lichaamstemperatuur op peil te houden. Daarentegen slaat het witte vetweefsel de vetzuren juist op en dient hiermee als een belangrijk reservedepot voor TG in ons lichaam. Als de TG inname het TG verbruik overstijgt zal het teveel aan TG opgeslagen worden in het witte vetweefsel. Dit kan uiteindelijk leiden tot de ontwikkeling van overgewicht en obesitas (beter bekend als zwaarlijvigheid of vetzucht). Als de opnamecapaciteit van het witte vetweefsel overschreven wordt, kan het vet zelfs worden opgeslagen in organen zoals de lever (‘steatose’), wat een risicofactor is voor atherosclerose. Met de experimenten die beschreven zijn in dit proefschrift hebben we ons vooral gericht op de regulatie van de TG balans op het niveau van de lever, het witte vetweefsel en het bruine vetweefsel. Deze worden alle drie via zenuwen aangestuurd door de hersenen, met name door een specifiek hersengebied dat de hypothalamus heet. De hersenen en het ruggenmerg vormen samen het zogeheten centrale zenuwstelsel, alle zenuwen die daarbuiten liggen vormen het perifeer zenuwstelsel. De zenuwen die de verschillende organen aansturen behoren tot het autonome deel van dit perifeer zenuwstelsel. Het autonome zenuwstelsel kan verder opgedeeld worden in twee takken. De parasympatische tak reguleert de zogeheten ‘rest and digest’ (rusten en verteren) respons. Het zorgt ervoor dat het voedsel wordt verteerd en dat de hartslag wordt verlaagd en brengt daarmee het lichaam in een staat van rust en herstel. De sympathische tak daarentegen reguleert de zogeheten ‘fight or flight’ (vluchten of vechten) respons en brengt het lichaam in een staat van paraatheid, door bijvoorbeeld de hartslag te verhogen en energie vrij te maken voor de spieren. In hoofdstuk 1 hebben we beschreven hoe dit sympathische zenuwstelsel, op het niveau van de lever, het witte vetweefsel en het bruine vetweefsel, de TG balans in het bloed beïnvloedt. Naast haar rol in de handhaving van de bloedsuikerspiegel, is recent aangetoond dat insuline ook de TG balans in het bloed reguleert, door de opslag van vetzuren in het witte vetweefsel te verhogen. Omdat insuline de hersenen kan binnendringen en daar een effect uitoefent op de hypothalamus, hebben we in hoofdstuk 2 onderzocht of de hersenen betrokken zijn bij het effect van insuline op de TG huishouding in wit vetweefsel. Een verhoging van het insulineniveau in het bloed had geen effect op andere de lever en het bruine vetweefsel, maar veroorzaakte een toename in de opslag van vetzuren specifiek in het witte vetweefsel. Toediening van insuline rechtstreeks in de hersenen had hetzelfde effect. Echter, wanneer we de insulinesignalering specifiek in de hersenen blokkeerden, zagen we dat een groot deel van het eerder genoemde effect van insuline op de vetzuuropslag in wit vetweefsel teniet werd gedaan. Hieruit concludeerden wij dat de hersenen inderdaad een belangrijke rol spelen in het effect van insuline op de TG huishouding in het witte vetweefsel. De hypothalamus reguleert de energiebalans in het lichaam hoofdzakelijk via twee verschillende populaties van zenuwcellen (neuronen): neuronen die proopiomelanocortine/cocaïne- en amfetamine-gereguleerd transcript produceren en neuronen die neuropeptide Y (NPY)/agouti-gerelateerd eiwit produceren. Eerdere studies hebben aangetoond dat NPY de vethuishouding in de lever beïnvloedt, omdat NPY toediening in de hersenen van ratten leidde tot een verhoging van de VLDL-TG productie door de lever. Een verhoogde TG spiegel in het bloed zou uiteindelijk kunnen leiden tot het ontstaan van atherosclerose. Omdat ratten en muizen een andere vethuishouding hebben dan mensen waardoor zij van nature geen atherosclerose ontwikkelen, zijn er specifieke genetisch aangepaste muismodellen nodig om een dergelijk effect te kunnen bestuderen. Daarom hebben we in hoofdstuk 3 allereerst onderzocht of NPY ook de VLDL-TG productie verhoogt in ‘gewone’ muizen. Ons uiteindelijke doel hierbij was om in één van onze speciale muismodellen te onderzoeken welke rol NPY in de hersenen heeft bij de ontwikkeling van atherosclerose. Bij deze experimenten injecteerden we NPY rechtstreeks in de hersenen van muizen en bestudeerden vervolgens de VLDL-TG productie door de lever. In tegenstelling tot de eerdere studies in ratten, zagen wij geen effect van centrale toediening van NPY op de VLDL-TG productie door de lever in onze muizen. Als controle hebben we tevens de voedselinname na centrale NPY toediening bekeken en deze werd, zoals eerder aangetoond, wel verhoogd door NPY. Het aantonen van dit verschil in de effecten van NPY tussen ratten en muizen, specifiek voor de VLDL-TG productie door de lever, is naar onze mening erg belangrijk voor verdere dierstudies naar het effect van de hersenen op de regulatie van de VLDL-TG productie door de lever. Naast insuline is ook het hormoon glucagon-gelijkend peptide-1 (GLP-1) betrokken bij de regulatie van de bloedsuikerspiegel. GLP-1 voert zijn functie uit door te binden aan de GLP-1 receptor, een eiwit dat aan de buitenkant van een groot aantal cellen zit en dat specifiek reageert op GLP-1. Activatie van de GLP-1 receptor door middel van synthetische GLP-1 analoga leidt tot een verbetering van de glucosehuishouding. Recent is aangetoond dat deze analoga in zowel mensen als muizen ook de TG niveaus in het bloed verlagen en hiermee dus een gunstig effect hebben op niet alleen de glucose- maar ook op de TG huishouding. In hoofdstuk 4 hebben we gekeken naar het effect van GLP-1 receptoractivatie op de VLDL-TG productie door, en de TG huishouding in, de lever. Hiervoor hebben we een speciaal muismodel gebruikt, de APOE*3-Leiden transgene muis waarin de vethuishouding meer vergelijkbaar is met de situatie in de mens. Alle muizen werden gevoed met een vetrijk dieet. Gedurende vier weken werd door middel van een onderhuids geplaatst minipompje een groep muizen chronisch behandeld met de GLP-1 analoog exendin-4, een tweede groep met de GLP-1 analoog CNTO3649, en een laatste groep werd behandeld met fysiologisch zout (controle). Na vier weken van behandeling hebben we de VLDL-TG productie en de vethuishouding in de lever bestudeerd. Beide GLP-1 analoga verbeterden de glucose-huishouding en verlaagden de VLDL productie door de lever. Daarnaast verlaagde de behandeling de vetinhoud van de lever en de expressie van genen die betrokken zijn bij de aanmaak van TG in de lever. Deze data bieden de hoop dat behandeling met GLP-1 analoga, naast een verbetering in de glucosehuishouding, ook kan leiden tot een verbetering van diabetische dyslipidemie en een verlaging in leververvetting in type 2 diabetes patiënten. In hoofdstuk 5 hebben we onderzocht of de door exendin-4 geïnduceerde verlaging van de VLDL-TG productie door de lever afhankelijk is van de hoeveelheid vet in het dieet of van de activatie van GLP-1 receptoren in de hersenen. Om de effecten van de hoeveelheid vet in het dieet te onderzoeken, werd de helft van de muizen gevoed met een vetrijk dieet (HFD), terwijl de andere helft een vetarm dieet (LFD) ontving. In beide groepen werd de helft van de muizen gedurende vier weken behandeld met exendin-4 en de andere helft met fysiologisch zout (controle), door middel van een onderhuids geplaatst minipompje. Op deze manier konden we vier verschillende groepen bestuderen: HFD/exendin-4, HFD/controle, LFD/exendin-4 en LFD/controle. Na vier weken van behandeling hebben we in deze groepen de VLDL-TG productie door de lever gemeten. Hieruit bleek dat exendin-4 de VLDL-TG productie niet alleen verlaagd in HFD, maar ook in LFD gevoede dieren. Om de rol van GLP-1 receptoren in de hersenen te bestuderen, hebben we bij HFD gevoede muizen een infusiesysteem in de hersenen geïmplanteerd, welke verbonden was aan een minipompje dat onderhuids werd geplaatst. Op deze manier konden we de dieren specifiek in hun hersenen continue behandelen met een remmer van de GLP-1 receptor (exendin-9), of met een controlevloeistof. Na een week van herstel ontvingen de dieren een tweede, tevens onderhuids geplaatst, minipompje waarmee exendin-4 of fysiologisch zout (controle) onderhuids werd toegediend. Op deze manier konden we vier groepen bestuderen: dieren die alleen controlevloeistof ontvingen, dieren die alleen exendin-9 ontvingen in de hersenen, dieren die alleen exendin-4 onderhuids ontvingen en dieren die zowel exendin-9 in de hersenen als exendin-4 onderhuids ontvingen. Vier weken na de start van de infusie in de hersenen hebben we de VLDL-TG productie door de lever gemeten. Zoals verwacht, werd de VLDL-TG productie verlaagd door exendin-4. Er was echter geen verschil te zien in VLDL-TG productie tussen de dieren die alleen exendin-4 ontvingen en de dieren waarbij de GLP-1 receptor in de hersenen geblokkeerd werd. Uit deze gecombineerde resultaten maakten wij daarom op dat het verlagende effect van exendin-4 op de VLDL-TG productie door de lever niet afhankelijk is van de hoeveelheid vet in het dieet, noch van de activatie van GLP-1 receptoren in de hersenen. Leververvetting kan, in combinatie met een infiltratie van ontstekingscellen in de lever, leiden tot de ontwikkeling van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH; vervetting-gerelateerde leverontsteking). De ontwikkeling van NASH deelt een aantal gemeenschappelijke ontstekingsmechanismen met atherosclerose en beide aandoeningen worden daarom wel eens genoemd als zijnde ‘twee zijden van eenzelfde munt’. In hoofdstuk 4 hebben we laten zien dat exendin-4 leververvetting tegengaat. Tevens is recent in proefdieren aangetoond dat de ontwikkeling van atherosclerose kan worden geremd door een behandeling met exendin-4. Het effect van exendin-4 op de ontwikkeling van NASH is echter nog onbekend. Daarom hebben we in hoofdstuk 6 onderzocht wat het effect van exendin-4 is op de ontwikkeling van zowel NASH als atherosclerose. Hiervoor hebben we wederom een speciaal muismodel gebruikt, ditmaal de APOE*3-Leiden.CETP transgene muis, die gevoed werd met een Westers dieet dat naast vet ook cholesterol bevatte. Deze dieren werden, wederom met behulp van een onderhuids geplaatst minipompje, behandeld met exendin-4 of fysiologisch zout (controle). Na een behandeling van vier weken werden verschillende parameters voor NASH en atherosclerose gemeten. Hoewel het effect op de vetspiegels in het bloed slechts klein was, veroorzaakte exendin-4 een sterke verlaging van de ontwikkeling van atherosclerose. Daarnaast verlaagde exendin-4 de cholesterolinhoud van de lever, troffen we hier minder ontstekingscellen aan en werden er minder ontstekingcellen vanuit het bloed aangetrokken naar de lever. Dit alles geeft aan dat exendin-4 inderdaad de ontwikkeling van NASH kan remmen. We concludeerden daarom dat exendin-4 naast de ontwikkeling van atherosclerose ook de ontwikkeling van NASH kan tegengaan. Exendin-4 zou daarom een waardevol medicijn kunnen zijn om patiënten te behandelen die lijden aan zowel NASH als hart- en vaatziekten zoals atherosclerose. Net als GLP-1 analoga verlaagt ook metformine, het medicijn dat altijd als eerste wordt toegepast bij de behandeling van type 2 diabetes, de VLDL-cholesterol en VLDL-TG spiegels in het bloed. Hoe metformine dit precies doet was nog niet bekend. In hoofdstuk 7 hebben we daarom geprobeerd om het moleculaire mechanisme achter deze verlaging te ontrafelen. Hiervoor hebben we wederom APOE*3-Leiden.CETP muizen gebruikt die gevoed werden met een Westers dieet dat zowel vet als cholesterol bevatte. We hebben eerst laten zien dat metformine ook in deze muizen zorgde voor een sterke verlaging van de VLDL-cholesterol en VLDL-TG spiegels in het bloed. Deze regulatie van de TG spiegel gebeurde echter niet op het niveau van de lever, aangezien metformine geen effect had op de VLDL-TG productie. Wel verhoogde metformine de opname van TG door het bruine vetweefsel. Dit effect ging samen met een verhoging van het aantal mitochondriën in dit weefsel, de ‘energiefabriekjes’ waarin de opgenomen vetzuren worden omgezet in warmte. Op basis van deze resultaten konden we concluderen dat metformine de TG niveaus in het bloed kan verlagen door de opname van TG in het bruine vetweefsel, en vervolgens de verbranding van de vetzuren, te verhogen. Hiermee hebben we het bruine vetweefsel geïdentificeerd als een belangrijke, nieuwe speler in het TG-verlagende effect van metformine. Het bruine vetweefsel zal daarom een interessant nieuw doelwit zijn voor de toekomstige behandeling van diabetische dyslipidemie. Apolipoproteïne AV (ApoAV) speelt ook een rol in de TG huishouding. Eerder is aangetoond dat ApoAV de opname van VLDL-TG door verschillende weefsels kan verhogen. Dat verklaarde waarom in muizen die een gebrek hebben aan (functioneel) ApoAV een verhoging van TG spiegels in het bloed te zien is. Omdat deze dieren, door het gebrek aan ApoAV, waarschijnlijk minder TG kunnen opnemen in hun vetweefsel, veronderstelden wij dat deze dieren ongevoelig zouden zijn voor de ontwikkeling van dieet-geïnduceerde obesitas. In hoofdstuk 8 hebben we daarom gekeken naar de rol die ApoAV speelt in de ontwikkeling van dieet-geïnduceerde obesitas, door zowel controlemuizen als muizen met een gebrek aan ApoAV (ApoAV-/-) te voeden met een HFD. In tegenstelling tot wat we verwachtten, werden ApoAV /- muizen op een HFD juist meer obees ten opzichte van de controlemuizen, wat verklaard kon worden door een verhoogde voedselinname. Wanneer in deze dieren de ApoAV-productie door de lever hersteld werd, verdween het effect op de voedselinname. Daarnaast zorgde injectie van ApoAV in het bloed of in de hersenen van controlemuizen voor een verlaging van de voedselinname. We hebben met deze studie laten zien dat ApoAV een rol speelt in de regulatie van voedselinname door de hersenen en hiermee een nieuwe functie beschreven voor dit apolipoproteïne, naast haar reeds bekende effect op de TG huishouding. In hoofdstuk 9 hebben we de resultaten uit dit proefschrift in het licht gesteld van de in hoofdstuk 1 beschreven sympathische aansturing van de lever, het witte vetweefsel en het bruine vetweefsel en hebben de mogelijkheden besproken waarop het sympathisch zenuwstelsel de in dit proefschrift beschreven effecten zou kunnen mediëren. Daarnaast hebben we nieuwe therapeutische mogelijkheden beschreven waarmee dyslipidemie behandeld kan worden door deze te richten op het sympathisch zenuwstelsel. Samenvattend geven de studies in dit proefschrift meer inzicht in de rol die de hersenen spelen in de TG huishouding in het kader van diabetische dyslipidemie. We hebben meer kennis vergaard over de rol van twee hormonen, insuline en GLP-1, in de productie en opname van TG. Tevens hebben we een nieuwe functie beschreven voor ApoAV in de regulatie van de voedselinname door de hersenen. Daarnaast hebben we een belangrijk verschil beschreven tussen ratten en muizen, met oog op de rol die NPY in de hersenen speelt in de regulatie van de VLDL-TG productie door de lever. Dit verschil kan erg belangrijk kan zijn voor toekomstige dierstudies binnen dit specifieke onderzoeksgebied. Tenslotte hebben we het mechanisme achter het TG-verlagende effect van twee veelgebruikte medicijnen voor de behandeling van diabetes, metformine en exendin-4, gedeeltelijk ontrafeld en hebben hiermee nieuwe therapeutische mogelijkheden voor deze medicijnen geboden.

(05-03-2014)

Nieuwe geneesmiddelen en indicaties in juli 2013

De ‘Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)’ heeft in haar maandelijkse vergadering de onderstaande adviezen gegeven aan de Europese Commissie. De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het CBG is vertegenwoordigd.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

  • Giotrif (afatinib), een pan-ErbB tyrosinekinaseremmer, voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom met activerende EGFR mutaties. De behandeling is beperkt tot patiënten die niet eerder tyrosinekinaseremmers gehad hebben.
  • Grastofil (filgrastim), een biosimilar van Neupogen en derhalve goedgekeurd voor dezelfde indicaties.
  • Vipidia (alogliptin), Incresync (alogliptin/pioglitazon), Vipdomet (alogliptin/metformin), 
    goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met diabetes type 2.
  • Tybost (cobicistat), goedgekeurd als farmacokinetische versterker van darunavir of atazanavir te gebruiken bij de behandeling van HIV-1 patiënten.
  • Ultibro en Xoterna Breezhalers (glycopryrronium/indacaterol), goedgekeurd voor luchtwegverwijdende onderhoudsbehandeling van COPD om de symptomen van de aandoening te verlichten.

Herbeoordeling nieuwe geneesmiddelen

  • Defitelio (defibrotide). Op verzoek van de firma werd deze aanvraag opnieuw beoordeeld. Hierbij kwam de CHMP tot een positief oordeel, maar heeft het product alleen goedgekeurd voor de behandeling van ernstige hepatische veno-occlusieve aandoeningen (VOD) na beenmergtransplantatie.
  • Xeljanz (tofacitinib), bedoeld voor de behandeling van reumatoïde artritis. De aanvraag werd op verzoek van de firma opnieuw beoordeeld. Het advies van de CHMP blijft negatief.

Uitbreiding indicaties 

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-uitbreidingen:

  • Eylea (aflibercept), uitbreiding van de indicatie met maculaoedeem ten gevolge van central retinal vein occlusion (CRVO).
  • Ilaris (canakinumab), mag nu ook gebruikt worden (als monotherapie of in combinatie met methotrexaat) voor de behandeling van actieve systemische juveniele idiopathische artritis bij kinderen vanaf 2 jaar, die onvoldoende reageren op NSAID’s en systemische corticosteroïden.
  • Prezista (darunavir), mag nu ook gebruikt worden bij niet eerder behandelde adolescenten vanaf 12 jaar met een gewicht van ten minste 40 kg.
  • Revolade (eltrombopag), mag nu ook gebruikt worden bij volwassen patiënten met chronische hepatitis C infectie ter behandeling van trombocytopenie waarbij het aantal trombocyten zo laag is dat een behandeling met interferon niet gestart kan worden.
  • Simponi (golimumab), mag nu ook gebruikt worden voor de behandeling van matig tot ernstige vormen van colitis ulcerosa bij volwassenen, die onvoldoende reageerden op standaardtherapie.
  • Stelara (ustekinumab), de indicatie wordt uitgebreid naar de behandeling van artritis psoriatica, al dan niet samen met methotrexaat na andere DMARDs (Disease-modifying antirheumatic drugs).
  • Zonegran (zonisamide), mag nu ook gebruikt worden als aanvullende behandeling van partiële epileptische aanvallen bij adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar.

Weigering handelsvergunning

  • Delamanid (delamanid), was bedoeld voor de behandeling van multiresistente Tuberculose in combinatie met een andere behandeling. De CHMP oordeelde dat de werkzaamheid van het geneesmiddel onvoldoende is aangetoond.

Uitkomst herbeoordelingen

  • Ketoconazole bevattende producten (ketoconazole) was eerder goedgekeurd voor de behandeling van schimmelinfecties. De CHMP is van mening dat vanwege de bijwerkingen op de lever en de beschikbaarheid van andere behandelingen de baten/risico balans niet langer positief is, voor gebruik als antischimmelmiddel.
  • Metoclopramide bevattende producten zijn bedoeld voor de behandeling en het tegen gaan van misselijkheid en braken. Gezien de neurologische bijwerkingen heeft de CHMP de aanbeveling gedaan metoclopramide bevattende producten alleen kortdurend te gebruiken (maximaal 5 dagen) en niet voor te schrijven aan kinderen tot 1 jaar. Bij kinderen vanaf 1 jaar zou het alleen gebruikt mogen worden bij de behandeling van misselijkheid en braken na narcose en/of als gevolg van chemotherapie als andere behandelingen onvoldoende effect hebben.

Terugtrekkingen

 

  • Effentora (fentanyl citrate) De indicatie uitbreiding voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassenen met chronische pijn niet ten gevolge van kanker, is door de firma terug getrokken. De CHMP heeft aangegeven dat de baten/risico balans niet langer positief is.
  • Eviplera (emtricitabine, rilpivirine hydrochloride, tenofovir disoproxil fumarate) De indicatie uitbreiding naar patiënten met een hogere virale belasting (i.e. van 100.000 copies per ml naar 500.000 per ml) is door de firma ingetrokken.  De CHMP was van oordeel dat het risico op resistentie te groot was om tot een positief oordeel te komen.
(24-11-2013)

Vaccinatiegraad Rijksvaccinatieprogramma Nederland : Verslagjaar 2013

Net als in voorgaande jaren is in verslagjaar 2013 de gemiddelde deelname aan alle vaccinaties uit het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) met 92 tot 99 procent hoog. Uitzondering hierop vormt de deelname aan de HPV-vaccinatie tegen baarmoederhalskanker, die met 58 procent twee procent gestegen is ten opzichte van vorig jaar. De deelname aan de pneumokokkenvaccinatie (95 procent) en de tweede BMRvaccinatie voor 9-jarigen (93 procent) is ook licht toegenomen ten opzichte van vorig jaar (beide met 0,3 procent). Deze laatste bevinding is belangrijk vanwege het streven van de World Health Organization (WHO) mazelen wereldwijd uit te roeien. Verder zijn er minder gemeenten waarin een of meerdere vaccinatiepercentages (HPV en hepatitis B uitgezonderd) onder de ondergrens van 90 procent liggen (80 gemeenten in verslagjaar 2013 versus 90 gemeenten in verslagjaar 2012 en 107 gemeenten in verslagjaar 2011). Daarnaast verdient vaccinatie van te vroeg geboren kinderen bijzondere aandacht. Het blijkt dat zij minder vaak op tijd worden gevaccineerd, waardoor zij een groter risico lopen op ziekten waartegen het RVP bescherming biedt. In 2013 zullen deskundigen van Caribisch Nederland en het RIVM samenwerken om het vaccinatieprogramma op deze eilanden zo veel mogelijk te harmoniseren met het RVP van Nederland. In Nederland wordt met de systematiek van vrijwillige vaccinatie een hoge vaccinatiegraad bereikt. Dat is nodig om zo veel mogelijk mensen individueel te beschermen. Voor de meeste ziekten in het RVP is het ook van belang om de bevolking als geheel te beschermen tegen uitbraken. Deze bescherming ontstaat door groepsimmuniteit.

(08-10-2013)

Promotie: HIV in Oost-Afrika

Wolfgang Hladik: ‘Epidemiology of HIV and selected blood-borne infections in East-Africa’. Oost-Afrika is na Zuidelijk-Afrika de regio die het meest getroffen is door de hiv-pandemie. Door gebrek aan goede informatie en het ontbreken van adequate registratiesystemen, zijn gegevens uit veldonderzoek, projecties en (wiskundige) modellen extra belangrijk voor het bepalen van beleid en interventies. Ziekten die vaak samengaan met hiv, zoals tuberculose, malaria, virale hepatitis en humaan herpesvirus 8, zijn verantwoordelijk voor het grootste deel van de hiv-gerelateerde ziektelast en sterfte. Een aantal van deze co-infecties houden verband met bloedtransfusies. Hladik onderzocht hiv-surveillance, projecties, co-infecties van hiv en transfusieveiligheid in Oost-Afrika De afgelopen tien jaar maakte internationale donorhulp een forse uitbreiding van hiv-gerelateerde programma’s in Oost-Afrika mogelijk. Dit resulteerde in een aanzienlijke afname van hiv-gerelateerde ziekte en sterfte en een (kleinere) afname van het aantal nieuwe en bestaande hiv-infecties. Hierdoor kunnen hiv-epidemieën veranderen in meer beperkte en specifiekere epidemieën. Hiv-surveillance dient zich daarom meer te concentreren op bevolkingsgroepen met een hoog risico op een hiv-infectie. Successen in de bestrijding van malaria, het vervangen van commerciële door de minder riskante vrijwillige bloeddonatie, en uitbreiding van screenings- en verwerkingsprocessen van donorbloed, zouden de bloedvoorziening veiliger moeten maken.

(02-10-2013)

Resultaten Rijksvaccinatieprogramma

Het RIVM, verantwoordelijk voor het Rijksvaccinatieprogramma, keek onlangs terug op de afgelopen jaren. In 2011 is een nieuw vaccin ingevoerd, dat kinderen beschermt tegen meer typen pneumokokken. Het is nog te vroeg om daar nu al een effect van te zien. Het aantal meldingen van acute hepatitis B-infecties is nog nooit zo laag geweest, sinds de ontdekking van het virus in de vorige eeuw. Met de invoering in 2011 van hepatitis B-vaccinatie voor alle kinderen hoopt het RVP meer hepatitis B te voorkomen. Vóór 2011 kregen alleen bepaalde risicokinderen deze vaccinatie. In 2012 heerste wel een kinkhoestepidemie, zowel onder jonge kinderen als volwassenen. Het kinkhoestvaccin lijkt bij kinderen vanaf acht jaar minder effectief te worden, zegt het RIVM.

(15-08-2013)

Kwantitatief risicoprofiel voor virussen in voedsel

Net als bacteriën kunnen virussen in voedsel risico’s vormen voor de volksgezondheid. Over virussen is echter minder bekend. Het RIVM heeft daarom in kaart gebracht welke kennis beschikbaar is of juist ontbreekt om de volksgezondheidsrisico’s te kunnen schatten (risicoprofiel). Hiervoor zijn drie virussen uitgelicht die via voedsel naar mensen kunnen worden overgedragen: hepatitis A-virussen in schelpdieren, norovirussen op verse groenten en fruit, en hepatitis E-virussen in varkensvlees. De inventarisatie is in opdracht van de Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit gemaakt. Algemene bevindingen In het algemeen blijkt dat het tot nu toe lastig is om het aantal virussen op producten op een betrouwbare manier te kunnen schatten. Dit komt gedeeltelijk omdat de methoden om de virussen aan te tonen sterk verschillen. Om de gezondheidsrisico’s te kunnen inschatten is kennis over het aantal virussen juist nodig. De kans dat iemand ziek wordt is namelijk groter naarmate het aantal producten dat besmet is groter is, of wanneer het aantal virussen per product hoger is. De tekortkomingen van de methoden worden in dit rapport aangegeven en enkele aanbevelingen worden gedaan om de berekeningen van het aantal virussen realistischer te maken. Verder is geïnventariseerd welke factoren de kans vergroten dat voedsel besmet raakt tijdens de productie of de verwerking ervan. Bij rauwe of kwetsbare producten, zoals oesters, of verse groenten en fruit, is het immers niet mogelijk om de virussen eenvoudig onschadelijk te maken door voedsel te koken. Bevindingen onderzochte virussen Specifieker is het bij het norovirus belangrijk te achterhalen hoeveel virussen op groente en fruit terechtkomen via het irrigatiewater. Een andere mogelijke bron is via de handen of gereedschap tijdens de oogst en verwerking. Voor het hepatitis E-virus is het van belang te weten hoeveel varkens tijdens de slachtfase de infectie doormaken en zo besmette producten leveren. Als zij de hepatitis E-infectie eerder doormaken, is de besmetting voorbij en vormt dit geen risico meer voor de consument. Ook is inzicht nodig in de aantallen hepatitis E-virussen per product. Wat de schelpdieren betreft, is het relevant om te weten hoeveel virussen in het oppervlaktewater zitten waarin ze worden gekweekt, en in welke mate deze virussen in de schelpdieren achterblijven.

(14-08-2013)

Kiemsurveillance van voedselgerelateerde ziekteverwekkers in Nederland: een inventarisatie

Dit rapport beschrijft, voor een geselecteerde groep ziekteverwekkers waarbij voedsel in meer of mindere mate een rol speelt in de epidemiologie, een aantal aspecten van de huidige kiemsurveillance, oftewel ziektesurveillance door middel van typering van pathogenen, in Nederland. Bij de selectie van de virale, bacteriële en parasitaire ziekteverwekkers is rekening gehouden met ziektelast en kosten. De verschillende aspecten van de kiemsurveillance zijn per pathogeen beschreven in afzonderlijke hoofdstukken waarbij elk hoofdstuk is afgesloten met de lacunes in de huidige kiemsurveillance, het nut van typering voor besluitvorming in relatie tot de voedselveiligheid en een aantal conclusies. Dit rapport is mede gebaseerd op het eerder verschenen rapport Surveillance van pathogenen in Nederland: Detailkarakterisering van pathogenen die relevant zijn voor de openbare gezondheidszorg (1). Een aantal van de pathogenen is beschreven in beide rapporten. Voorafgaand aan de inhoudelijke hoofdstukken wordt in een afzonderlijk hoofdstuk achtergrondinformatie gegeven met betrekking tot de toepassingsgebieden van kiemsurveillance voor de voedselveiligheid en een korte beschrijving van de meest gebruikte moleculaire typeringstechnieken en aanwezige (inter-)nationale databanken. Het rapport wordt vervolgens afgesloten met een samenvatting van de conclusies zoals getrokken in de verschillende afzonderlijke inhoudelijke hoofdstukken met aansluitend een algemene conclusie en aanbevelingen.De belangrijkste bevindingen uit het rapport met betrekking tot virussen is dat de bestaande surveillance van norovirus en hepatitis A-virus aanzienlijk bijgedragen aan de gedetailleerde beschrijving van de verspreiding van deze virussen, ook via voedsel. Voor een verbeterde bronopsporing is het wenselijk de kiemsurveillance te richten, vooral internationaal, op een groter genoom fragment dan momenteel wordt gehanteerd. Verder dat moleculaire typering op bredere schaal zou kunnen bijdragen aan de opheldering van de omvang van de rol van voedsel in de transmissie van enterovirussen, rotavirussen en hepatitis E-virus. Voor de verspreiding van sommige geselecteerd bacteriële ziekteverwekkers is de rol van voedsel niet altijd duidelijk, zoals voor Methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), Clostridium difficile en Coxiella. Met betrekking tot Coxiella is het verder de vraag of (moleculaire) typering een belangrijke rol zal gaan spelen bij besluitvorming met betrekking tot voedselveiligheid. Een brede surveillance (voor onder andere Salmonella en Campylobacter), waarbij ook veterinaire, voedsel en omgevingsbronnen worden betrokken blijft noodzakelijk voor het epidemiologisch, transmissieonderzoek en attributieanalysis. De waarde van de huidige surveillance heeft zich al bewezen voor STEC. Voor Listeria zou moleculaire typering, zoals MLST (Multilocus Sequence Typing), de kiemsurveillance in velerlei opzicht kunnen verbeteren. Om sneller te kunnen ingrijpen in de voedselproductieketens is het wenselijk te kunnen beschikken over niet-kweekafhankelijke moleculaire detectiemethoden. Er vindt geen kiemsurveillance plaats voor de parasieten Giardia intestinalis en Cryptosporidium parvum. Voor alle parasieten is het gewenst humane en veterinaire typerinsgegevens te kunnen integreren omdat deze parasieten allemaal zoönotisch van aard zijn. Binnen het RIVM wordt gewerkt aan een typeringsmethode voor Giardia, Cryptosporidium, Echinococcus en Toxoplasma gondii ter ondersteuning van het attributieonderzoek.

(12-08-2013)

Risico op toxische epidermale necrolyse (ten) bij gebruik van incivo

Bij een behandeling met telaprevir (Incivo) in combinatie met peginterferon en ribavirine zijn twee gevallen gemeld van toxische epidermale necrolyse (TEN) waaronder één geval met fatale afloop. TEN behoort tot de ernstige bijwerkingen met betrekking tot de huid en was voorheen nooit eerder gemeld voor telaprevir. Beschikbare gegevens suggereren dat behandeling met telaprevir in combinatie met peginterferon en ribavirine kan bijdragen aan zeer ernstige huiduitslag. Artsen worden aangeraden zich te houden aan de aanbevelingen betreffende het monitoren en behandelen van de huiduitslag zoals beschreven in de productinformatie. Patiënten dienen er aan herinnerd te worden contact op te nemen met hun arts als ze huiduitslag krijgen of als een reeds bestaande huiduitslag erger wordt. De productinformatie voor arts en apotheker (SmPC) zal worden aangepast. Dit schrijft de firma Janssen-Cilag B.V. in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar Maag- Darm- en Leverartsen, hepatologen, infectiologen, artsen in opleiding van deze vakgebieden en ziekenhuisapothekers. Telaprevir wordt gebruikt voor de behandeling van chronische (langdurige) hepatitis-C in combinatie met twee andere geneesmiddelen, peginterferon en ribavirine. Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een ‘Direct Healthcare Professional Communication’ op de hoogte gebracht.

(09-08-2013)

Het Rijksvaccinatieprogramma in Nederland. Ontwikkelingen in 2012

Het RIVM geeft jaarlijks een overzicht hoe vaak ziekten uit het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) voorkomen en welke veranderingen daarin plaatsvinden. Het overzicht geeft ook aan welke vaccins zijn gebruikt en welke bijwerkingen na vaccinaties optraden. Hetzelfde geldt voor ontwikkelingen over nieuwe vaccins die eventueel in de toekomst in het RVP worden opgenomen. De vaccinatiegraad is al vele jaren hoog, waardoor weinig mensen ziekten krijgen waartegen zij via het RVP worden gevaccineerd. Het vaccinatieprogramma is bovendien veilig omdat er relatief weinig bijwerkingen voorkomen, die doorgaans niet ernstig van aard zijn. Voor een optimaal programma blijft continue monitoring nodig. In 2011 is het vaccin tegen pneumokokkenziekte uitgebreid met drie typen van deze bacterie. Het is nog te vroeg om daar effect van te zien. Het aantal meldingen van acute hepatits B-infecties is nog nooit zo laag geweest sinds de ontdekking van het virus eind jaren zestig van de vorige eeuw. Met de invoering van het hepatitis B-vaccin in 2011 voor alle zuigelingen (voorheen was dat een beperktere doelgroep) hoopt het RVP nog meer hepatitis B te voorkomen.In 2012 deed zich in Nederland een kinkhoestepidemie voor, hoewel het vaccin in 2005 is verbeterd en een extra booster op 4-jarige leeftijd aan het vaccinatieschema is toegevoegd. De ziekte kwam het meest voor bij baby’s tussen 0 en 2 maanden oud, kinderen van 8 jaar en ouder, en volwassenen. De toename vanaf 8-jarige leeftijd is onder andere te verklaren doordat het vaccin vanaf die leeftijd minder effectief wordt.De bofuitbraak die begon in 2009 onder doorgaans gevaccineerde studenten, hield aan tot in 2012. Wel was het aantal meldingen lager dan in 2011 en 2010. In totaal zijn er 50 gevallen van mazelen gemeld in 2011. Het aantal nietgeïmporteerde gevallen (34 gevallen) was hoger dan de doelstelling die de WHO daarvoor heeft opgesteld (één per miljoen inwoners). In 2011 waren de inentingen tegen baarmoederhalskanker (HPV) voor de eerste groep 12-jarigen afgerond. Van hen had 56 procent zich volledig laten inenten (3 doses). Van de ziekten die in de toekomst mogelijk onder het RVP gaan vallen, kwam meningokokken B in 2011 steeds minder vaak voor, maar meningokokken juist vaker. Maagdarminfecties veroorzaakt door het rotavirus namen niet verder toe. Het aantal hepatitis A-gevallen was in 2011 het laagst sinds de ziekte in 1999 meldingsplichtig is geworden. Voor waterpokken en gordelroos zijn geen grote veranderingen waargenomen.

(23-07-2013)

Promotie: Behandeling van hiv-besmetting in combinatie met hepatitis of tuberculose.

Anchalee Avihingsanon: ‘Non AIDS complications and treatment optimizations for HIV-1 infected Thai adult patients with and without TB or Hepatitis’ Veel patiënten met hiv zijn ook geïnfecteerd met hepatitis-B of tuberculose. Avihingsanon keek welke combinatietherapie het beste is voor deze patiënten. Ze deed onderzoek bij patiënten in Thailand. Haar onderzoek moet richting geven aan de lange-termijnzorg voor deze patiënten.

(22-07-2013)

Nieuwe geneesmiddelen en indicaties in maart 2013

De ‘Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) ’ heeft in haar maandelijkse vergadering de onderstaande adviezen gegeven aan de Europese Commissie. De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het CBG is vertegenwoordigd.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

  • Aubagio (teriflunomide), goedgekeurd voor de behandeling van volwassenen met relapse remitting multiple sclerose (MS).
  • HyQvia (humaan normaal immunoglobuline), vervangingstherapie bedoeld voor de behandeling van volwassenen met primaire immuun deficiëntie syndromen of  secundaire hypogammaglobulineamie bij myeloma of chronische lymfatische leukemie waarbij recidiverende infecties optreden.HyQvia wordt subcutaan gebruikt.
  • Iclusig (ponatinib), voor de behandeling van volwassenen met chronische myeloide leukemie of philadelphia chromosoom positieve lymfoblastische leukemie, voor patiënten die onvoldoende reageren op bestaande geneesmiddelen of deze niet goed verdragen en waarbij behandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is.
  • Stribild (elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil), voor de behandeling van volwassen patiënten met HIV die niet eerder zijn behandeld of waarbij er geen bekende mutaties zijn die in verband worden gebracht met resistentie.
  • Tecfidera (dimethyl fumarate), goedgekeurd voor de behandeling van relapse remitting multiple sclerose (MS).

Weigering handelsvergunning

  • Defitelio (defibrotide), bedoeld voor de behandeling van hepatische veno-occlusieve ziekte, de werking van het middel was door de firma onvoldoende onderbouwd.
  • Labazenit (budesonide / salmeterol) , bedoeld  voor de behandeling van astma. Het belangrijkste bezwaar van de CHMP was dat onvoldoende was aangetoond dat de budesonide component een voldoende anti-inflammatoir effect had.

* Bij deze weigeringen kan de firma nog in beroep gaan.

Herbeoordeling nieuwe geneesmiddelen

Uitbreiding indicaties

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-uitbreidingen:

  • Mabthera (rituximab), uitbreiding van de indicatie met de behandeling, samen met hoge dosering corticosteroïden, van patiënten met de ziekte van Wegener (ernstige, actieve granulomatosis met polyangiitis) of met microscopische polyangiitis.
  • Soliris (eculizumab), mag nu ook gebruikt worden voor kinderen met paroxysmale nachtelijke haematoglobinurie (PNH)
  • Viread (tenofovir disoproxil fumarate), mag nu ook gebruikt worden voor de behandeling van chronische hepatitis B bij patiënten met lamividune-resistent hepatitis B.
  • Xarelto (rivaroxaban), uitbreiding van de indicatie met preventie van cardiovasculair overlijden, myocard infarct en stenttrombose bij patiënten na acuut coronair syndroom in combinatie met acetylsalicylzuur en al dan niet clopidogrel of ticlopidine. In verband met het bloedingsrisico wordt een lage dosering (2.5 mg, 2x daags) geadviseerd.

Terugtrekkingen

  • Fanaptum (iloperidone), voor de behandeling van schizofrenie. De CHMP was van mening dat de korte termijn werkzaamheid  beperkt was en dat lange termijn data ontbreken Daarnaast maakte de CHMP zich zorgen over het risico op hartritmestoornissen bij het gebruik van dit geneesmiddel.  De firma heeft de aanvraag terug getrokken om dat ze niet binnen de gestelde termijn aan de bedenkingen van de CHMP tegemoet kon komen.
  • OraNera (autologous oral mucosal epithelial cells), voor de behandeling van limbale stamcel deficiëntie (LSCD). Het Committee for Advanced Therapies (CAT) was van mening dat er op grond van de ingediende data geen conclusies konden worden getrokken over de werkzaamheid van dit middel. De CAT verwachtte daarnaast dat de aanvrager niet op tijd nieuwe data zou kunnen verstrekken, wat ook door de firma zelf als reden werd gegeven om de registratie aanvraag in te trekken.

Overig nieuws CHMP

  • De herbeoordeling van Cilostazol bevattende middelen is afgerond. De CHMP is van mening dat er slechts bij een beperkte groep patiënten sprake is van gezondheidswinst bij het gebruik van deze middelen. Het product is niet in Nederland op de markt.
  • GLP-1 receptoragonisten en DPP4-remmers: een recent gepubliceerd onderzoek met de bevinding van een verhoogd risico op ontsteking en celveranderingen van/in de alvleesklier bij de behandeling van diabetes type 2 worden nader onderzocht door het Europees geneesmiddelenagentschap EMA. De PRAC en CHMP zullen naar aanleiding van dit onderzoek beoordelen of er verdere stappen noodzakelijk zijn. 

 

(29-06-2013)

Stijging hepatitis B in Drenthe

Terwijl bijna overal in Nederland het aantal nieuwe besmettingen met hepatitis B afneemt, heeft Drenthe al twee jaar lang te maken met een stijging. Dat meldt de GGD in die provincie. In 2012 werden er drie keer zo veel gevallen van hepatitis B gemeld dan werd verwacht. Het gevaar van deze aandoening is dat een besmetting vaak niet wordt opgemerkt, waardoor iemand er jarenlang mee rond loopt. Vermoedelijk zijn er zo’n 100.000 Nederlanders die de ziekte hebben zonder dat zelf te weten. Jaarlijks overlijden rond de 600 mensen in Nederland eraan. Hepatitis B kan onder meer onherstelbare leverschade veroorzaken. De GGD vermoedt dat onveilige seksuele contacten tussen mannen de belangrijkste oorzaak is. Vaccineren tegen hepatitis B kan gratis en anoniem bij de GGD.

(20-06-2013)

Promotie: Hepatitis C vooral bij hiv-positieve mannen

Anouk Urbanus: ‘Hepatitis C virus infection: spread and impact in the Netherlands’. In Nederland lopen hiv-positieve mannen die seks hebben met mannen de meeste kans op een infectie met het hepatitis C-virus (HCV). Voorheen waren dat injecterende druggebruikers en hemofiliepatiënten. Dit constateert Anouk Urbanus in haar onderzoek naar het voorkomen van HCV onder nieuwe en bekende risicogroepen. In haar onderzoek geeft ze aan voor welke groepen een gericht screeningsprogramma nodig is. Aanleiding voor het onderzoek was een rapport van de Gezondheidsraad uit 2004. De Raad adviseerde meer epidemiologisch onderzoek te verrichten naar HCV, omdat begin 2000 nieuwe en verbeterde behandelopties voor hepatitis C beschikbaar kwamen. Eerste generatie niet-westerse migranten in Nederland vormen de grootste groep met een bestaande HCV-infectie. Zij zijn veelal geïnfecteerd geraakt in hun land van herkomst. Daarnaast doen veel van de nog niet opgespoorde HVC-infecties zich voor onder mensen die in het verleden risico liepen op HCV (ooit een bloedtransfusie ondergaan, ooit drugs gespoten) en zichzelf niet als risicogroep zien. HCV-screeningsprogramma’s moeten zich richten op deze risicogroepen (hiv-positieve mannen die seks hebben met mannen, eerste generatie niet-westerse migranten en mensen die in het verleden risico hebben gelopen). Daarnaast concludeert Urbanus dat screenings- en preventieprogramma’s voor traditionele risicogroepen zoals injecterende druggebruikers gecontinueerd dienen te worden.

(16-06-2013)

Promotie: Infectieziekten

Gini Rijckevorsel ‘Surveillance studies on infectious diseases: evidence for action’. Het proefschrift beschrijft verschillende surveillancestudies, voortgekomen uit de dagelijkse praktijk van de afdeling infectieziektebestrijding van de Geneeskundige Gezondheidsdienst (GGD) van Amsterdam. Ze onderzocht bijvoorbeeld hoe vaak antistoffen tegen waterpokken en het parvovirus B19 voorkomen in de Amsterdamse volwassen bevolking. Het is van belang te weten hoeveel mensen die niet immuun zijn een besmetting met deze ziekteverwekkers hebben doorgemaakt. Infectie met deze kinderziekten bij niet-immune personen kan soms namelijk tot complicaties leiden, bijvoorbeeld tijdens een zwangerschap. Tevens onderzocht de promovenda het risico op deze kinderziekten en op een infectie met het cytomegalovirus bij leidsters van kinderdagverblijven. Twee andere studies in het proefschrift betreffen reisgerelateerde onderzoeksvragen over import van malaria en het risico op een acute hepatitis B-infectie bij reizigers. De afsluitende twee studies beschrijven en evalueren het verhoogde risico op seksueel overdraagbare infectieziekten (STI) bij mannen die seks hebben met mannen (MSM) in Amsterdam. Trends in het voorkomen van verschillende STI worden onderling met elkaar vergeleken. Ook evalueert ze de impact van het in 1998 gestarte hepatitis B-vaccinatieprogramma voor MSM in Amsterdam. Het proefschrift behandelt het verkrijgen van wetenschappelijk bewijs: ‘bewijs voor actie’. De antwoorden op de behandelde onderzoeksvragen moeten een bijdrage leveren aan een betere onderbouwing van de bestaande Nederlandse richtlijnen voor infectieziektebestrijding.

(13-06-2013)

Risicofactoren voor leveraandoeningen bij gebruik Revlimid

Bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide (Revlimid) in combinatie met dexamethason (een ontstekingsremmend geneesmiddel) voor de behandeling van multipel myeloom is een aantal ernstige gevallen van leverbeschadiging, inclusief fatale gevallen, gerapporteerd. Het gaat dan om acuut leverfalen en cholestase, toxische hepatitis, cytolytische hepatitis en gemengde cytolytisch/cholestatische hepatitis. Lenalidomide wordt uitgescheiden door de nieren. Het is belangrijk om de dosis van het middel bij patiënten met een nierfunctiestoornis aan te passen om hoge plasmaspiegels te vermijden. Bewaking van de leverfunctie wordt aangeraden, zeker als er een voorgeschiedenis is van een bestaande virale leverinfectie, of wanneer lenalidomide wordt gecombineerd met geneesmiddelen waarvan bekend is dat leverfunctiestoornissen kunnen veroorzaken, zoals paracetamol. Dit schrijft de firma Celgene in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar hematologen, ziekenhuisapothekers, oncologen, cardiologen en internisten. Revlimid is een geneesmiddel voor de behandeling van volwassenen met multipel myeloom, die in het verleden ten minste één andere behandeling hebben ondergaan. Multipel myeloom is een vorm van kanker van de plasmacellen in het beenmerg.

(30-05-2013)

Leververvetting verder ontrafeld

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), leververvetting, is een aandoening die voorkomt bij patiënten met overgewicht en het zogenaamde metaboolsyndroom. In zijn proefschrift richt Tim Schreuder zich op de pathofysiologie van NAFLD en de vertaling naar bloedmarkers. Daarnaast onderzocht hij de mogelijkheden van nieuwe MRI-technieken bij NAFLD. Mensen met overgewicht en het zogenaamde metaboolsyndroom (overgewicht, suikerziekte, verstoord cholesterol en hoge bloeddruk) hebben kans op het krijgen van non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), leververvetting. Het ziektebeeld variëert van enkel vervetting, leverontsteking (steatohepatitis; NASH) tot onomkeerbare leverschade. Door de obesitas-epidemie neemt het aantal patiënten snel toe. De categorie patiënten met een ontsteking heeft een verhoogd risico op het ontwikkelen van onomkeerbare leverschade en vormt hiermee de derde indicatie voor levertransplantatie. Voorts hebben zij vaker hart- en vaatziekten. Het tijdig onderkennen en diagnostiseren van deze specifieke categorie is van groots belang. Vooralsnog bestaat deze uit enerzijds uitsluiten van andere oorzaken van een chronische leverziekte en anderzijds een leverbiopt om ontsteking aan te tonen danwel uit te sluiten. Door de toename van het aantal patiënten en het risico op complicaties bij een leverbiopt bestaat de noodzaak tot andere, minder invasieve onderzoeken. De verdere ontrafeling van de exacte onderliggende stoornissen in de vetstofwisseling die leiden tot dit ziektebeeld stelt ons uiteindelijk in staat tot het ontwikkelen van nieuwe bloedmarkers. Daarnaast kunnen (nieuwe) beeldvormende technieken gebruikt worden om patiënten met een verhoogd risico te selecteren. Wereldwijde samenwerking in een aantal netwerken van onderzoekers en artsen hoopt antwoorden te geven op vragen hoe te diagnostiseren en uiteindelijk te behandelen.

(20-05-2013)

-         Cholic Acid FGK (cholic acid), voor de behandeling van bepaalde aangeboren stoornissen in de aanmaak van galzuur.

-         Para-aminosalicylic acid Lucane (para-aminosalicylic acid), voor de behandeling van multiresistente tuberculose (tbc) in combinatie met andere geneesmiddelen, als een andere behandeling onvoldoende effectief is of onvoldoende wordt getolereerd.

-         Sovaldi (sofosbuvir), voor de behandeling van chronische hepatitis C, in combinatie met andere geneesmiddelen.

-         Tivicay (dolutegravir), voor de behandeling van HIV.

-         Xigduo (dapagliflozine/metformine), voor de combinatiebehandeling van diabetes type 2.

De CHMP heeft een negatief advies uitgebracht voor het verlenen van een handelsvergunning voor het volgende nieuwe geneesmiddel:

-         Masican (masitinib), bedoeld voor de behandeling van gastro-intestinale stroma tumoren (GIST). Vanwege twijfels over de opzet van de ingediende studies en onvoldoende gegevens over de risico’s, kon de CHMP (nog) niet tot een positieve baten/risicobalans komen.

-         Herbeoordeling eerder CHMP advies

-         Deltyba (delamnid), voor de behandeling van multiresistente pulmonaire tuberculose (tbc) in combinatie met andere geneesmiddelen, als een andere behandeling onvoldoende effectief is of onvoldoende wordt getolereerd. De CHMP vereist aanvullende studies om ook de werkzaamheid op lange termijn vast te stellen.

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-aanpassingen:

-         Abraxane (paclitaxel), mag nu ook gebruikt worden in combinatie met gemcitabine voor de behandeling van gemetastaseerd pancreaskanker.

-         Pradaxa (dabigatran etexilaat), de indicatie met betrekking tot de inclusie van patiënten met atriumfibrilleren is aangepast, waardoor deze meer in lijn is met deze indicatie bij andere NOAC’s.

-         Erbitux (cetuximab), de indicatie voor gemetastaseerd coloncarcinoom is beperkt tot RAS-positieve patiënten.

Herbeoordelingen

-         Gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen, zieapart website bericht CBG.

-         Iclusig (pontainib), de CHMP heeft het advies van de PRACovergenomen om het gebruik te beperken en daarmee het risico op arteriële of veneuze trombose te verminderen. Er volgt binnenkort een DHPC (Direct Healthcare Professional Communication).

 

-         Thiocolchicoside bevattende geneesmiddelen -  deze middelen zijn niet in Nederland op de markt. Het middel mag alleen nog als add-on gebruikt worden voor de behandeling van pijnlijke spieren. Onder andere wordt de duur, gebruik en dosering van het middel sterk beperkt en het gebruik daarnaast gecontra-indiceerd bij zwangerschap en borstvoeding.

(17-04-2014)

Controle op hepatitis B-virus voor aanvang behandeling met MabThera

Het is belangrijk dat alle patiënten voor de start van de behandeling met rituximab (MabThera) gescreend worden op het hepatitis B-virus (HBV). Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie dienen niet behandeld te worden met rituximab. Aanbevolen wordt om patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (geen actieve ziekte) door te verwijzen naar een deskundige op het gebied van leverziekten voor er begonnen wordt met de behandeling. Om HBV-reactivatie te voorkomen moeten deze patiënten volgens de gangbare medische standaarden gecontroleerd en behandeld worden. Dit schrijft de firma Roche Nederland B.V. in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar dermatologen, nefrologen, longartsen, klinisch immunologen en neurologen in de academische centra, oncologen, hematologen, reumatologen, hepatologen, ziekenhuisapothekers, relevante beroepsorganisaties en de betreffende specialisten in opleiding. Rituximab wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van non-hodgkinlymfoom (kanker van het lymfatische weefsel), chronische lymfatische leukemie (CLL, kanker van de B-lymfocyten, een soort witte bloedcellen) en reumatoïde artritis (een ziekte die ontsteking van de gewrichten veroorzaakt).

(07-04-2014)

Rituximab

Het is belangrijk dat alle patiënten voor de start van de behandeling met rituximab (MabThera) gescreend worden op het hepatitis B-virus (HBV). Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie dienen niet behandeld te worden met rituximab. Aanbevolen wordt om patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (geen actieve ziekte) door te verwijzen naar een deskundige op het gebied van leverziekten voor er begonnen wordt met de behandeling. Om HBV-reactivatie te voorkomen moeten deze patiënten volgens de gangbare medische standaarden gecontroleerd en behandeld worden. Dit schrijft de firma Roche Nederland B.V. in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar dermatologen, nefrologen, longartsen, klinisch immunologen en neurologen in de academische centra, oncologen, hematologen, reumatologen, hepatologen, ziekenhuisapothekers, relevante beroepsorganisaties en de betreffende specialisten in opleiding. Rituximab wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van non-hodgkinlymfoom (kanker van het lymfatische weefsel), chronische lymfatische leukemie (CLL, kanker van de B-lymfocyten, een soort witte bloedcellen) en reumatoïde artritis (een ziekte die ontsteking van de gewrichten veroorzaakt).

(06-04-2014)

1 op de 20 hiv-geïnfecteerde patiënten in zorg heeft een chronische hepatitis C-infectie

De Stichting HIV Monitoring meldt dat één op de twintig hiv-geïnfecteerde patiënten die in Nederland in zorg zijn momenteel chronisch geïnfecteerd is met het hepatitis C-virus (HCV), en een verhoogd risico loopt op het ontwikkelen van chronische leverziekte en leverkanker. Een toenemend aantal hiv-patiënten is de afgelopen jaren behandeld met de tot voor kort geldende standaard behandeling voor HCV. Die behandeling gaat gepaard met veel bijwerkingen en is beperkt effectief. Als gevolg hiervan is een groot aantal patiënten met hiv in zorg nog niet of nog niet met succes behandeld voor hun chronische HCV co-infectie. Twee nieuwe middelen tegen HCV zijn begin 2012 geïntroduceerd. Toevoeging van deze middelen aan de reeds bestaande behandeling gaf weliswaar een grotere maar nog steeds onvoldoende kans op genezing van HCV. Bovendien gaat ook het gebruik van deze nieuwe middelen nog steeds gepaard met belastende bijwerkingen. Diverse nieuwere behandelingen met een zeer hoge kans op genezing van HCV en weinig bijwerkingen worden momenteel ontwikkeld. De beschikbaarheid van dergelijke behandelingen voor klinische toepassing wordt met spanning afgewacht. De hoop is dat deze nieuwe behandelingen sterk zullen bijdragen aan het verminderen van het aantal toekomstige gevallen van chronische leverziekte, leverkanker, en de kans voor mensen met hiv om hieraan te overlijden. ____________________

(02-04-2014)

SARS-CoV

Ten gevolge van de Severe Acute Respiratory Syndrome-coronavirus (SARS-CoV) uitbraak in 2003 zijn wereldwijd ruim 8000 besmettingen en ongeveer 800 sterfgevallen geregistreerd. Er waren geen antivirale middelen of vaccins tegen SARS-CoV voorhanden en de uitbraak werd na 4 maanden uiteindelijk onder controle gebracht met behulp van traditionele maatregelen, zoals opsporing en quarantaine van patiënten, en controle van hun contacten. Tien jaar na de SARS-epidemie, in de zomer van 2012, dook in Saoedi-Arabië een onbekend coronavirus op: Middle East Respiratory Syndrome-coronavirus (MERS-CoV). Tot september 2013 werden meer dan 100 besmettingen formeel vastgesteld en ongeveer de helft van deze patiënten is overleden. Hoewel er officieel relatief weinig gevallen geregistreerd zijn, wordt aangenomen dat mogelijk (tien)duizenden mensen (ongemerkt) besmet zijn met dit virus. De recente MERS-uitbraak maakt duidelijk dat er 10 jaar na de SARS-epidemie nog steeds geen specifieke behandelmethoden zijn voor patiënten die besmet zijn met dit soort coronavirussen. Voor de ontwikkeling van antivirale strategieën is het noodzakelijk om de virale levenscyclus beter te begrijpen om zo aangrijpingspunten te vinden voor gerichte antivirale therapie. Dit proefschrift verschaft meer inzicht in de vermenigvuldiging (replicatie) van nidovirussen, de groep waartoe ook de coronavirussen MERS-CoV en SARS-CoV behoren. Het genetisch materiaal van nidovirussen bestaat net als voor veel andere belangrijke humane ziekteverwekkers (pathogenen) uit een zogenaamd positiefstrengig RNA (+RNA) genoom. Dit genoom kan na infectie direct door de gastheercel vertaald worden in virale eiwitten. Deze virale eiwitten (niet-structurele eiwitten; nsps) vormen de replicatie- en transcriptiecomplexen (RTCs) die vervolgens het virale genetisch materiaal kopiëren en zorgen dat de structurele eiwitten tot expressie komen. Samen met het virale RNA genoom vormen deze eiwitten nieuwe virusdeeltjes die omhuld zijn met een membraan. Nidovirus RTCs zijn, net als de replicatiecomplexen van andere +RNA virussen, geassocieerd met speciale, viraal geïnduceerde intracellulaire membraanstructuren. Het onderzoek beschreven in dit proefschrift is gedaan om meer inzicht te verkrijgen in nidovirus RTCs en het samenspel tussen nidovirussen en de gastheercel. In het bijzonder is gekeken naar de rol van gastheerfactoren betrokken bij nidovirusreplicatie. Voor dit onderzoek is in eerste instantie gebruik gemaakt van het paardenvirus Equine arteritis virus (EAV), een voor de mens ongevaarlijk maar goed gekarakteriseerd modelvirus. In hoofdstuk 2 wordt een methode beschreven voor het isoleren van actieve RTCs uit EAV-geïnfecteerde cellen. Met deze methode kan de RNA-synthetiserende activiteit van deze RTCs in vitro in detail bestudeerd worden. Het bleek dat diverse nsps geassocieerd zijn met cellulaire membranen. Een van deze nsps is het RNA-afhankelijke RNA polymerase (RdRp) dat het virale RNA kopieert. Deze membranen leken het complex te beschermen en waren cruciaal voor virale RNA synthese. Bovendien bleek de RNA synthese activiteit absoluut afhankelijk te zijn van een gastheereiwit met een massa van 60-70 kDa, dat opmerkelijk genoeg niet permanent geassocieerd is met de membraangebonden complexen. De identificatie van dit eiwit is gaande. Hoofdstuk 3 beschrijft het remmende effect van Cyclosporine A (CsA) op de replicatie van de arterivirussen EAV en het varkensvirus Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus. Behandeling van geïnfecteerde cellen met CsA blokkeert de aanmaak van virale eiwitten en ook de productie van nieuwe virusdeeltjes. De in hoofdstuk 2 beschreven in vitro methode werd gebruikt om aan te tonen dat CsA een direct effect heeft op de synthese van het EAV RNA. Van CsA is bekend dat het de activiteit remt van een specifieke groep van cellulaire eiwitten: de cyclophilins (Cyps). Het belang van enkele van deze Cyps, voornamelijk cyclophilin A (CypA) en CypB, is al eerder beschreven voor o.a. hepatitis C virus (HCV). Door gebruik te maken van een techniek (RNA interferentie) om het expressieniveau van specifieke eiwitten in de cel te verlagen, kon worden aangetoond dat CypA belangrijk is voor EAV replicatie. Verder zijn er aanwijzingen gevonden dat dit eiwit aanwezig is in EAV replicatiecomplexen en daar mogelijk een essentiële rol speelt. CsA is een onderdrukker van het immuunsysteem en is daardoor niet direct geschikt als antiviraal middel. Er bestaan echter varianten van CsA die wel de activiteit van Cyps blokkeren maar het immuunsysteem niet onderdrukken. Verscheidene van deze moleculen zijn al in klinische studies geëvalueerd voor de behandeling van HCV infecties. Eén van deze niet-immuunsuppressieve CsA-varianten, Debio-064, remt de EAV infectie. Dit bevestigt de betrokkenheid van Cyps bij arterivirus replicatie en suggereert dat deze klasse van middelen in de toekomst mogelijk ook ingezet kan worden als antivirale therapie tegen arterivirussen. In hoofdstuk 4 wordt aangetoond dat ook de replicatie van SARS-CoV, humaan coronavirus 229E (HCoV-229E), en het modelcoronavirus muizenhepatitis virus (MHV) wordt geremd door CsA. Echter kon geen duidelijke betrokkenheid van één of meer specifieke Cyps bij de SARS-CoV replicatie worden vastgesteld, wat erop zou kunnen wijzen dat de remming van de replicatie van SARS-CoV en EAV door CsA op verschillende mechanismen gebaseerd is. Dit verklaart ook mogelijk het verschil in gevoeligheid van deze virussen voor deze gastheercelgerichte remmer. Om inzicht te krijgen in de rol van gastheerfactoren in de virale levenscyclus zijn voor een aantal virussen zogenaamde siRNA screens uitgevoerd, waarbij op systematische wijze de hoeveelheid van een bepaald gastheereiwit in de cel wordt verminderd, waarna het effect daarvan op virusreplicatie wordt gemeten. Op deze manier kunnen zowel provirale factoren (nodig voor virusreplicatie) als antivirale factoren (die virusreplicatie remmen) worden geïdentificeerd. Hoofdstuk 5 beschrijft een dergelijke RNAi screen naar de rol van kinasen - eiwitten die vele cellulaire processen reguleren – in de SARS-CoV levenscyclus. Van de ~800 onderzochte eiwitten bleken er 90 een antiviraal effect te hebben, waarvan een groot deel een rol bleek te spelen in de signaaloverdracht binnen het immuunsysteem. Verder werden 40 provirale factoren geïdentificeerd, waaronder enkele die betrokken (kunnen) zijn bij de virus-geïnduceerde membraanveranderingen. De rol van twee van de gevonden factoren – de antivirale factor PKR en de provirale factor COPB2 - is vervolgens in meer detail bestudeerd. PKR is eerder beschreven als antivirale factor voor andere virussen, en depletie van dit eiwit bleek inderdaad een stimulerend effect op SARS-CoV replicatie te hebben. COPB2 is een component van COPI-gecoate blaasjes die het transport vanuit het Golgi-complex regelen. Vermindering van COPB2 expressie resulteerde in een vermindering van SARS-CoV eiwit- en virusproductie. Niet alleen COPB2, maar ook andere componenten die betrokken zijn bij de vorming van de COPI-gecoate blaasjes, zoals COPB1 en GBF1, bleken een proviraal effect te hebben. Deze resultaten wijzen erop dat de vorming en/of aanwezigheid van deze blaasjes essentieel is voor efficiënte SARS-CoV replicatie. De resultaten van de RNAi experimenten vormen een goede basis voor het onderzoeken van de rol van gastheerfactoren in de SARS-CoV replicatie. In hoofdstuk 6 wordt inzicht verschaft in MERS-CoV replicatie. Verschillende cellen, waaronder Vero, VeroE6, Huh7 en Calu3 cellen, bleken met dit virus geïnfecteerd te kunnen worden. Met behulp van elektronenmicroscopie konden in MERS-CoV-geïnfecteerde Vero cellen blaasjes met een dubbel membraan (double-membrane vesicles; DMVs) en “in elkaar gedraaide” membranen (convoluted membranes; CM) worden waargenomen. Deze structuren zijn typerend voor coronavirusgeïnfecteerde cellen. In dezelfde studie wordt aangetoond dat MERS-CoV snelle celdood induceert in Vero en Huh7 cellen. Dit fenomeen is gebruikt om een methode te ontwikkelen voor de identificatie van antivirale middelen, waarin het remmen van MERS-CoV-geïnduceerde celdood door deze middelen kwantitatief kan worden bepaald. CsA is gebruikt als “proof-of-principle” antiviraal middel en bleek inderdaad MERS-CoV te remmen bij vergelijkbare concentraties als gevonden voor SARS-CoV. Verder bleek interferon-α een potente remmer van MERS-CoV-geïnduceerde celdood en virus productie. Interessant is dat MERS-CoV ongeveer 50-100 keer gevoeliger is voor interferon-α behandeling dan SARS-CoV. Een mogelijke (deel)verklaring voor dit verschil is dat MERS-CoV geen homoloog van het SARS-CoV ORF6 eiwit heeft, zodat dit virus de immuunrespons van de gastheer mogelijk minder efficiënt onderdrukt. Deze bevindingen bieden mogelijk een aangrijpingspunt voor de ontwikkeling van antivirale therapieën tegen MERS-CoV infecties.

(24-03-2014)

Atherosclerose

Atherosclerose en non-alcoholische steatohepatitis (NASH) zijn de voornaamste oorzaken van respectievelijk hart- en vaatziekten (HVZ) en chronische leverziekte. Dit zijn beide belangrijke factoren voor morbiditeit en mortaliteit in de westerse wereld. Atherosclerose en NASH delen een vergelijkbare etiologie, waarbij een verstoord vetmetabolisme de belangrijkste factor is. Dit komt tot uiting door dyslipidemie, gekenmerkt door verhoogde plasmaniveaus van (V)LDL-cholesterol (C) en van triglyceriden (TG), en een verlaagd plasmaniveau van HDL-C. Lipidenverlagende geneesmiddelen die dyslipidemie verbeteren zijn effectieve middelen om atherosclerose te voorkomen en behandelen. Echter, omdat de mortaliteit en morbiditeit geassocieerd met HVZ slechts gedeeltelijk worden verbeterd door de huidige lipidenverlagende strategieën zijn momenteel nieuwe strategieën in ontwikkeling met als doel atherosclerose verder te reduceren. Aangezien het HDL-C niveau omgekeerd gecorreleerd is met het cardiovasculair risico, behoort het verhogen van HDL-C tot deze nieuwe strategieën. Omdat er nog geen farmacologische middelen zijn geïdentificeerd voor het behandelen van NASH en er nog geen biomarkers beschikbaar zijn om NASH te detecteren, is het ook noodzakelijk te zoeken naar behandelingsstrategieën en biomarkers voor NASH. Omdat gereconstitueerd HDL (rHDL) een regressie van atherosclerose teweeg bracht in humane studies, lijkt infusie van rHDL, als onderdeel van HDL-verhogende strategieën, veelbelovend voor de behandeling van HVZ. Studies in muizen lieten zien dat rHDL het plasmaniveau van VLDL verhoogde, een effect dat minder duidelijk was in mensen. Dit verschil kan mogelijk verklaard worden door het feit dat de mens, in tegenstelling tot de muis, het cholesteryl ester transfer proteïne (CETP) tot expressie brengt. CETP speelt een belangrijke rol in het lipidenmetabolisme door het faciliteren van de overdracht van de neutrale lipiden triglyceriden (TG) en cholesteryl esters (CE) tussen (V)LDL en HDL. In hoofdstuk 2 hebben we de rol van CETP in de effecten van rHDL op het VLDL metabolisme onderzocht in APOE*3-Leiden (E3L) en APOE*3-Leiden.CETP (E3L.CETP) transgene muizen die uitstekende modellen vormen voor het lipoproteïnenmetabolisme in de mens. Eén uur na injectie verhoogde rHDL de niveaus van VLDL-C en TG in E3L muizen, maar niet in E3L.CETP muizen. Deze initiële toename in VLDL werd veroorzaakt door competitie tussen rHDL en VLDL voor de lipoproteïne lipase (LPL)-gemedieerde hydrolyse van TG, en werd dus voorkomen door de expressie van CETP. Vierentwintig uur na injectie van rHDL werd een tweede toename in VLDL-C en TG in E3L muizen waargenomen, terwijl het VLDL zelfs was verlaagd in E3L.CETP muizen. Deze secundaire stijging in VLDL werd veroorzaakt door een verhoogde VLDL-TG productie. Uit deze studie concludeerden wij dat CETP beschermt tegen de rHDL-geïnduceerde stijging van VLDL en dat behandeling van atherogene dyslipidemie met rHDL niet gecombineerd zou moeten worden met middelen die CETP activiteit op een agressieve manier verlagen. Thiazolidinediones (PPARγ agonisten) verlagen het plasma TG niveau, verhogen het plasma HDL-C niveau, en reduceren hepatische steatose. Eerdere studies in muizen hebben aangetoond dat reductie van hepatische steatose door lipidenverlagende middelen samengaat met verlaagde hepatische CETP expressie en een verlaagd plasmaniveau van CETP, wat vervolgens kan leiden tot een verhoging van het HDL-C gehalte. Daarom hebben we in hoofdstuk 3 het effect van de thiazolidinedione pioglitazon op het CETP niveau in patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2DM) onderzocht. Patiënten met T2DM werden gerandomiseerd tot behandeling met pioglitazon of metformine, bovenop behandeling met glimepiride. Aan het begin van de behandeling en na 24 weken behandeling werden de plasmaniveaus van HDL-C en CETP gemeten en werd de hepatische TG inhoud bepaald door middel van proton magnetische resonantie spectroscopie. Pioglitazon verlaagde het hepatische TG gehalte, wat inderdaad geassocieerd was met een verlaagd plasma CETP niveau en een verhoogd plasma HDL-C gehalte, terwijl metformine geen effect had op deze parameters. Wij concludeerden dan ook dat de verlaging van de hepatische TG inhoud door pioglitazon vergezeld ging van een verlaging in plasma CETP concentratie, en daarom geassocieerd was met een verhoging in HDL-C. Bij gebrek aan farmacologische geneesmiddelen, wordt NASH momenteel nog voornamelijk behandeld door aanpassing van gedrag, d.w.z. afvallen en meer bewegen. Recent toonden wij aan dat een zeer laag calorisch dieet (VLCD) gedurende 16 weken het plasma totaal cholesterol (TC) en TG niveau significant verlaagde, en daarbij het hepatisch TG gehalte verlaagde in obese patiënten met T2DM en hepatische steatose. Een mogelijk gunstig effect van een dergelijk VLCD op plasma CETP en HDL niveaus was echter nog niet onderzocht. In hoofdstuk 4 onderzochten wij de effecten van een VLCD dat resulteerde in een forse verlaging van het hepatische TG gehalte op het plasma CETP en HDL niveau in obese patiënten met T2DM en hepatische steatose. Het VLCD verlaagde de plasma CETP concentratie en verhoogde het plasma apoAI niveau, zonder een effect te hebben op het plasma HDL-C en HDL-fosfolipidengehalte. Hoewel het VLCD resulteerde in minder gelipideerd HDL was de functionaliteit van het HDL met betrekking tot het induceren van cholesterolefflux vanuit macrofagen in vitro onveranderd. Wij concludeerden daarom dat de aanzienlijke verlaging van het hepatische TG gehalte door het VLCD vergezeld ging van een verlaging in plasma CETP concentratie en een stijging in apoAI niveau, zonder de eigenschappen van het HDL m.b.t. cholesterolefflux te verbeteren. Niacine (nicotinezuur) is het meest potente HDL-verhogende middel dat in de kliniek wordt toegepast. Naast het verhogen van het HDL-C niveau verlaagt niacine ook het plasmaniveau van proatherogene lipoproteïnen en lipiden waaronder VLDL, LDL en TG. Daarom wordt niacine gezien als een goede kandidaat voor het behandelen van atherosclerose. In E3L.CETP muizen verlaagde niacine het hepatische TG gehalte, wat samenging met een verlaging van de hepatische genexpressie en het plasmaniveau van CETP en een verhoging van het HDL-C. In hoofdstuk 5 hebben we het mechanisme onderzocht waardoor niacine CETP verlaagt door gebruik te maken van transgene muizen die humaan CETP tot expressie brengen. In vitro studies toonden aan dat niacine niet direct de CETP expressie in macrofagen verlaagde. In vivo studies lieten zien dat niacine in CETP transgene muizen op een westers dieet het hepatische cholesterolgehalte en de ontsteking in de lever verlaagde. Niacine reduceerde ook de hepatische genexpressie van CETP en het plasmaniveau van CETP. Tegelijkertijd verlaagde niacine de hepatische expressie van CD68 en ABCG1 (beide specifieke markers voor de macrofaaginhoud van de lever) als ook het gehalte aan macrofagen in de lever. De hepatische CETP expressie was zelfs significant gecorreleerd met de hepatische macrofaagmarkers. Wij concludeerden dat niacine de hepatische CETP expressie en de plasma CETP concentratie verlaagt door het reduceren van leverontsteking en de macrofaaginhoud van de lever ten gevolge van zijn primaire lipidenverlagende effect, en niet door de expressie van CETP in de macrofaag te verlagen. Omdat CETP een huidig doel is voor de behandeling van dyslipidemie is het cruciaal om de bron van het CETP in de mens te identificeren. Eerdere studies toonden aan dat CETP vooral gesynthetiseerd wordt in vetweefsel en in de lever. Echter, de relatieve bijdrage van de weefselspecifieke CETP expressie aan het plasma CETP niveau was nog onbekend. Daarom was het doel van hoofdstuk 6 om de cellulaire bron van CETP op te helderen door gebruik te maken van humane cohorten en E3L.CETP muizen. In een algemene populatie, de Rijswijk studie, bleek het plasma CETP niveau niet te correleren met de buikomvang, wat suggereert dat centraal vetweefsel niet bijdraagt aan de plasma CETP pool. Microarray analyse van lever- en vetweefselbiopten van patiënten die bariatrische chirurgie hadden ondergaan, toonden aan dat de CETP expressie in de lever het hoogst was en correleerde met inflammatoire reactiepaden. Via immunohistochemische technieken werd duidelijk dat CETP vooral tot expressie kwam in hepatische macrofagen. De expressie van CETP in de lever, maar niet in vetweefsel, correleerde positief met het plasma CETP niveau en omgekeerd met het plasma HDL-C niveau. Selectieve eliminatie van macrofagen uit de lever ten opzichte van vetweefsel in E3L.CETP muizen deed de CETP expressie nagenoeg teniet in de lever, maar niet in vetweefsel, en leidde tot een sterk verlaagde plasma CETP concentratie en een verhoging van het plasma HDL-C. Behandeling van E3L.CETP muizen met lipidenverlagende middelen waarvan bekend is dat zij in de mens de plasma CETP concentratie verlagen en de HDL-C concentratie verhogen, reduceerde de hoeveelheid macrofagen in de lever, verlaagde het plasma CETP niveau en verhoogde het HDL-C. Wij concludeerden dat plasma CETP primair wordt gesynthetiseerd door macrofagen in de lever en dat plasma CETP een biomarker is voor de hoeveelheid macrofagen in de lever, een belangrijke factor van NASH waarvoor nog geen non-invasieve diagnostische middelen voorhanden zijn. Toenemend bewijs toont aan dat strategieën gericht op het reguleren van de energiehomeostase en voedselopname ook het vetmetabolisme gunstig beïnvloeden en mogelijk zowel atherosclerose als NASH kunnen behandelen. De hersenen spelen een belangrijke rol bij de energiehomeostase, waarbij de belangrijkste rol is weggelegd voor de hypothalamus. Twee belangrijke neuronale populaties in de arcuate nucleus van de hypothalamus zijn betrokken in de regulatie van de voedselinname: de neuronen die het pro-opiomelanocortine/cocaine- and amphetamine-gereguleerde transcript tot expressie brengen, en de neuronen die neuropeptide Y (NPY)/agouti-gerelateerde proteïne tot expressie brengen. Eerdere studies lieten zien dat centrale toediening van NPY de productie van VLDL-TG door de lever verhoogde. In hoofdstuk 7 wilden we het effect van centraal NPY op de hepatische VLDL-TG productie in muizen valideren om uiteindelijk te onderzoeken of NPY bijdraagt aan de ontwikkeling van atherosclerose door dyslipidemie te induceren. Toediening van NPY in zowel de laterale als derde ventrikel in de hersenen van muizen verhoogde de voedselinname binnen een uur na injectie, maar had geen effect op de hepatische productie van VLDL-TG of VLDL-apoB. Eveneens had het blokkeren van de centrale NPY signalering geen effect op de hepatische VLDL productie. We concludeerden dat acute centrale toediening van NPY in muizen de voedselinname verhoogt net zoals in ratten, maar dat het in tegenstelling tot in ratten de VLDL productie in muizen niet beïnvloedt. Dit diersoortafhankelijke effect met betrekking tot het effect van NPY op de hepatische VLDL-TG productie is van groot belang voor toekomstige studies naar de centrale regulatie van het hepatische VLDL metabolisme. Studies in mensen suggereerden dat agonisme van de glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor niet alleen het energiemetabolisme en het glucosemetabolisme verbetert, maar ook het plasma VLDL niveau verlaagt. Het achterliggende mechanisme van de reductie in het plasma TG was echter nog onbekend. In hoofdstuk 8 hebben we daarom de effecten onderzocht van GLP-1 receptor agonisme op het TG metabolisme door gebruik te maken van E3L muizen die een vetrijk dieet gevoerd werden. Behandeling met de GLP-1 receptor agonisten CNTO3649 en exendin-4 gedurende 4 weken d.m.v. subcutane osmotische minipompjes verbeterde de glucosehuishouding door het plasmaniveau van glucose en insuline in gevaste dieren te verlagen. Daarnaast reduceerden de GLP-1 receptor agonisten ook de hepatische productie van VLDL-TG en VLDL-apoB door een verlaagde productie van VLDL deeltjes en niet door minder lipidatie van apoB. Tegelijkertijd bleek GLP-1 receptor agonisme het hepatische lipidengehalte aanmerkelijk te verlagen. Deze verlaging ging samen met een downregulatie van de expressie van genen die betrokken zijn bij de hepatische lipogenese (Srebp-1c, Fasn, Dgat1) en de apoB synthese (Apob). We concludeerden dat GLP-1 receptor agonisme, naast het verbeteren van de glucosehuishouding, ook in staat is dyslipidemie en hepatische steatose te verbeteren. Omdat onze studies aantoonden dat exendin-4 het vetmetabolisme verbetert en vetrijk dieet-geïnduceerde hepatische steatose geheel kan voorkomen (hoofdstuk 8) anticipeerden wij dat GLP-1 receptor agonisme mogelijk ook atherosclerose en ziekte gerelateerd aan een vette lever zou kunnen behandelen. Echter, de impact van GLP-1 receptor agonisme op NASH was nog onduidelijk, zeker met betrekking tot het effect op hepatische ontsteking. Omdat de ontwikkeling van atherosclerose en NASH een gemeenschappelijke etiologie delen hebben we in hoofdstuk 9 het effect van exendin-4 op de ontwikkeling van atherosclerose en NASH tegelijkertijd onderzocht door wederom gebruik te maken van E3L.CETP muizen op een westers dieet. Hoewel vier weken behandeling met exendin-4 slechts een lichte verlaging veroorzaakte van het plasmaniveau van lipiden en lipoproteïnen, bracht het een aanzienlijke verlaging teweeg in de mate en ernst van atherosclerose, vergezeld van een reductie in de adhesie van monocyten aan de vaatwand en het macrofaaggehalte in de atherosclerotische plaques. Exendin-4 bleek ook de hoeveelheid cholesterol en CD68+ en F4/80+ macrofagen in de lever te verlagen, wat aangeeft dat exendin-4 de dieet-geïnduceerde ontwikkeling van NASH remt. Dit ging samen met een verlaagde aantrekking van monocyten uit het bloed aangezien de hoeveelheid Mac-1+ macrofagen in de lever was verlaagd. Tenslotte reduceerde exendin-4 de expressie van chemokines in vivo en onderdrukte het de stapeling van oxLDL in peritoneale macrofagen in vitro afhankelijk van de GLP-1 receptor, wat suggereert dat exendin-4 zowel atherosclerose als NASH vermindert door verlaagde aantrekking/activatie van macrofagen uit het bloed. Wij concludeerden dan ook dat GLP-1 receptor agonisme een waardevolle strategie zou kunnen zijn om naast T2DM ook atherosclerose en NASH te behandelen, met name in patiënten die lijden aan een combinatie van deze ziekten. Naast lipidenverlagende strategieën zijn ook anti-inflammatoire strategieën in ontwikkeling voor het verlagen van het risico op HVZ. Glucocorticoïden hebben een sterk anti-inflammatoir karakter en worden extensief toegepast in de klinische praktijk als immunosuppressiva. Echter, een overmaat aan glucocorticoïden kan ook negatieve metabole effecten veroorzaken in vetweefsel, zoals centrale obesitas en insulineresistentie, die de mogelijke beschermende effecten van glucocorticoïden op HVZ kunnen tegengaan. In hoofdstuk 10 onderzochten we de effecten van tijdelijke en continue behandeling met glucocorticoïden op de ontwikkeling van atherosclerose door gebruik te maken van E3L.CETP muizen op een westers dieet. Hoewel behandeling met corticosteron (CORT) gedurende 5 weken (‘tijdelijk’) en 14 weken (‘continu’) het lichaamsgewicht en de voedselinname deed toenemen gedurende de duur van de interventie, induceerde alleen continue behandeling met CORT een lager bijniergewicht en hoger gewicht van gonadale en subcutane vetkussens na 17 weken. Bovendien nam de insulinespiegel en HOMA-IR index toe in de muizen die continu werden behandeld met CORT, wat erop duidt dat langdurige toediening van glucocorticoïden insulineresistentie induceert. Het was opvallend dat zowel tijdelijke als continue behandeling met CORT na 17 weken atherosclerose in gelijke mate deden afnemen zonder een effect te hebben op het plasmaniveau van lipiden en lipoproteïnen. Deze reductie in plaquegrootte ging vergezeld van een verlaagde hoeveelheid macrofagen in de atherosclerotische plaque. Wij concludeerden dat behandeling met CORT langdurige gunstige effecten heeft op de ontwikkeling van atherosclerose. In de klinische praktijk zouden anti-inflammatoire strategieën met glucocorticoïden dus aangepast kunnen worden van langdurende behandeling met een lage dosis naar kortdurende behandeling met een hoge dosis. Samenvattend kan gezegd worden dat de studies die beschreven staan in dit proefschrift hebben bijgedragen aan de identificatie van CETP als een biomarker voor de hoeveelheid macrofagen in de lever, een belangrijke factor in NASH waarvoor nog geen non-invasieve diagnostische middelen voorhanden waren, en aan de identificatie van mogelijk nieuwe therapeutische handvatten voor atherosclerose en NASH. Allereerst verkregen we meer inzicht in de cellulaire bron van CETP (de macrofaag in de lever) en het mechanisme waardoor HDL-verhogende geneesmiddelen de plasma CETP concentratie verlagen (door het aantal macrofagen in de lever te verlagen). We waren in staat de associatie tussen de reductie van de hepatische lipidenconcentratie en de plasma CETP concentratie na lipidenverlagende interventies te vertalen van de muis naar de mens. Ook toonden we de rol aan van CETP in de divergerende effecten van rHDL op het VLDL metabolisme in de muis en in de mens, en onthulden een verschil in de centrale regulatie van de hepatische VLDL productie tussen muizen en ratten. Deze bevinding onderstreept een algemene bezorgdheid over dierproefonderzoek met betrekking tot extrapolatie van bevindingen van specifieke dierstudies om observaties in mensen te verklaren. Eveneens toonden we aan dat CORT langdurige gunstige effecten heeft op de ontwikkeling van atherosclerose, wat een mogelijke toepassing van anti-inflammatoire strategieën in HVZ onderstreept. Tenslotte beschreven we continue GLP-1 receptor agonisme als een nieuwe strategie om zowel het lipidenmetabolisme als leverontsteking positief te beïnvloeden, wat kan resulteren in nieuwe strategieën om zowel atherosclerose als NASH te bestrijden.

(24-03-2014)

Risico-informatie PegIntron

Vanaf oktober 2013 vervangt de PegIntron (peginterferon alfa-2b) CLEARCLICK voorgevulde pen geleidelijk de huidige voorgevulde injectiepen. Alleen de soort pen zal veranderen en daardoor ook de wijze van het gebruik. Er is geen verandering in het geneesmiddel zelf. Om ervoor te zorgen dat patiënten de nieuwe CLEARCLICK pen op de juiste manier gaan gebruiken, is het belangrijk dat alle bestaande en nieuwe patiënten goed geïnformeerd en geïnstrueerd worden. Dit schrijft de firma MSD in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico-informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar artsen (in opleiding) die hepatitis C behandelen en naar apothekers. De voorgevulde PegIntron pen wordt in combinatie met ribavirine gebruikt bij de behandeling van patiënten met chronische hepatitis C. Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt geneesmiddelenbewaking of farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een ‘Direct Healthcare Professional Communication’ op de hoogte gebracht.

(06-03-2014)

Insuline

Een westerse levensstijl, gekenmerkt door een overvloed aan voedsel dat rijk is aan vet en suiker en een tekort aan fysieke activiteit, kan ertoe leiden dat het lichaam ongevoelig raakt voor insuline. Dit hormoon, dat door de alvleesklier wordt afgegeven, zorgt er onder andere voor dat de bloedsuikerspiegel in balans blijft. Wanneer het lichaam ongevoelig raakt voor insuline, kan dit leiden tot suikerziekte, ook wel diabetes type 2 genoemd, waarbij de bloedspiegel van zowel suiker (glucose) als insuline chronisch verhoogd is. Naast de suikerbalans is bij diabetes type 2 patiënten vaak ook de vetbalans in het bloed verstoord. Deze afwijking wordt ‘diabetische dyslipidemie’ genoemd en wordt gekarakteriseerd door een tekort aan ‘goed’ cholesterol’ in het bloed, gecombineerd met een overschot aan ‘slecht’ cholesterol en vetten, de zogeheten triglyceriden (TG). Diabetische dyslipidemie is een risicofactor voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten zoals aderverkalking, ook wel atherosclerose genoemd. De TG, bestaande uit drie vetzuurmoleculen (‘tri’) gekoppeld aan een glycerolmolecuul (‘glyceride’), vormen een belangrijke energiebron voor het lichaam. De afgifte van deze vetten in het bloed enerzijds, en de opname ervan door verschillende weefsels anderzijds, bepalen de TG balans in het bloed. De TG kunnen op twee manieren worden afgegeven in het bloed. Allereerst worden TG vanuit het voedsel opgenomen in de darmen. Omdat TG slecht oplosbaar zijn in bloed, worden ze eerst samen met cholesterol uit het voedsel verpakt in speciale deeltjes, zogeheten lipoproteïnen, voordat ze worden afgegeven in het bloed. In het geval van de darm worden deze deeltjes chylomicronen genoemd. Naast de darmen, is ook de lever in staat om TG te produceren. Deze TG worden, ook samen met onder andere cholesterol, verpakt in zogeheten zeer-lage dichtheids-lipoproteïnen (VLDL) en vervolgens afgegeven in het bloed. Omdat chylomicronen en VLDL voornamelijk TG bevatten, worden deze deeltjes ook wel TG-rijke lipoproteïnen genoemd. De vetzuren vanuit de TG-rijke lipoproteïnen kunnen worden opgenomen door verschillende weefsels, om vervolgens verbrand of opgeslagen te worden. Het hart en de skeletspieren verbranden vetzuren en zetten deze om naar energie. Het bruine vetweefsel verbrandt vetzuren om warmte te genereren en zodoende de lichaamstemperatuur op peil te houden. Daarentegen slaat het witte vetweefsel de vetzuren juist op en dient hiermee als een belangrijk reservedepot voor TG in ons lichaam. Als de TG inname het TG verbruik overstijgt zal het teveel aan TG opgeslagen worden in het witte vetweefsel. Dit kan uiteindelijk leiden tot de ontwikkeling van overgewicht en obesitas (beter bekend als zwaarlijvigheid of vetzucht). Als de opnamecapaciteit van het witte vetweefsel overschreven wordt, kan het vet zelfs worden opgeslagen in organen zoals de lever (‘steatose’), wat een risicofactor is voor atherosclerose. Met de experimenten die beschreven zijn in dit proefschrift hebben we ons vooral gericht op de regulatie van de TG balans op het niveau van de lever, het witte vetweefsel en het bruine vetweefsel. Deze worden alle drie via zenuwen aangestuurd door de hersenen, met name door een specifiek hersengebied dat de hypothalamus heet. De hersenen en het ruggenmerg vormen samen het zogeheten centrale zenuwstelsel, alle zenuwen die daarbuiten liggen vormen het perifeer zenuwstelsel. De zenuwen die de verschillende organen aansturen behoren tot het autonome deel van dit perifeer zenuwstelsel. Het autonome zenuwstelsel kan verder opgedeeld worden in twee takken. De parasympatische tak reguleert de zogeheten ‘rest and digest’ (rusten en verteren) respons. Het zorgt ervoor dat het voedsel wordt verteerd en dat de hartslag wordt verlaagd en brengt daarmee het lichaam in een staat van rust en herstel. De sympathische tak daarentegen reguleert de zogeheten ‘fight or flight’ (vluchten of vechten) respons en brengt het lichaam in een staat van paraatheid, door bijvoorbeeld de hartslag te verhogen en energie vrij te maken voor de spieren. In hoofdstuk 1 hebben we beschreven hoe dit sympathische zenuwstelsel, op het niveau van de lever, het witte vetweefsel en het bruine vetweefsel, de TG balans in het bloed beïnvloedt. Naast haar rol in de handhaving van de bloedsuikerspiegel, is recent aangetoond dat insuline ook de TG balans in het bloed reguleert, door de opslag van vetzuren in het witte vetweefsel te verhogen. Omdat insuline de hersenen kan binnendringen en daar een effect uitoefent op de hypothalamus, hebben we in hoofdstuk 2 onderzocht of de hersenen betrokken zijn bij het effect van insuline op de TG huishouding in wit vetweefsel. Een verhoging van het insulineniveau in het bloed had geen effect op andere de lever en het bruine vetweefsel, maar veroorzaakte een toename in de opslag van vetzuren specifiek in het witte vetweefsel. Toediening van insuline rechtstreeks in de hersenen had hetzelfde effect. Echter, wanneer we de insulinesignalering specifiek in de hersenen blokkeerden, zagen we dat een groot deel van het eerder genoemde effect van insuline op de vetzuuropslag in wit vetweefsel teniet werd gedaan. Hieruit concludeerden wij dat de hersenen inderdaad een belangrijke rol spelen in het effect van insuline op de TG huishouding in het witte vetweefsel. De hypothalamus reguleert de energiebalans in het lichaam hoofdzakelijk via twee verschillende populaties van zenuwcellen (neuronen): neuronen die proopiomelanocortine/cocaïne- en amfetamine-gereguleerd transcript produceren en neuronen die neuropeptide Y (NPY)/agouti-gerelateerd eiwit produceren. Eerdere studies hebben aangetoond dat NPY de vethuishouding in de lever beïnvloedt, omdat NPY toediening in de hersenen van ratten leidde tot een verhoging van de VLDL-TG productie door de lever. Een verhoogde TG spiegel in het bloed zou uiteindelijk kunnen leiden tot het ontstaan van atherosclerose. Omdat ratten en muizen een andere vethuishouding hebben dan mensen waardoor zij van nature geen atherosclerose ontwikkelen, zijn er specifieke genetisch aangepaste muismodellen nodig om een dergelijk effect te kunnen bestuderen. Daarom hebben we in hoofdstuk 3 allereerst onderzocht of NPY ook de VLDL-TG productie verhoogt in ‘gewone’ muizen. Ons uiteindelijke doel hierbij was om in één van onze speciale muismodellen te onderzoeken welke rol NPY in de hersenen heeft bij de ontwikkeling van atherosclerose. Bij deze experimenten injecteerden we NPY rechtstreeks in de hersenen van muizen en bestudeerden vervolgens de VLDL-TG productie door de lever. In tegenstelling tot de eerdere studies in ratten, zagen wij geen effect van centrale toediening van NPY op de VLDL-TG productie door de lever in onze muizen. Als controle hebben we tevens de voedselinname na centrale NPY toediening bekeken en deze werd, zoals eerder aangetoond, wel verhoogd door NPY. Het aantonen van dit verschil in de effecten van NPY tussen ratten en muizen, specifiek voor de VLDL-TG productie door de lever, is naar onze mening erg belangrijk voor verdere dierstudies naar het effect van de hersenen op de regulatie van de VLDL-TG productie door de lever. Naast insuline is ook het hormoon glucagon-gelijkend peptide-1 (GLP-1) betrokken bij de regulatie van de bloedsuikerspiegel. GLP-1 voert zijn functie uit door te binden aan de GLP-1 receptor, een eiwit dat aan de buitenkant van een groot aantal cellen zit en dat specifiek reageert op GLP-1. Activatie van de GLP-1 receptor door middel van synthetische GLP-1 analoga leidt tot een verbetering van de glucosehuishouding. Recent is aangetoond dat deze analoga in zowel mensen als muizen ook de TG niveaus in het bloed verlagen en hiermee dus een gunstig effect hebben op niet alleen de glucose- maar ook op de TG huishouding. In hoofdstuk 4 hebben we gekeken naar het effect van GLP-1 receptoractivatie op de VLDL-TG productie door, en de TG huishouding in, de lever. Hiervoor hebben we een speciaal muismodel gebruikt, de APOE*3-Leiden transgene muis waarin de vethuishouding meer vergelijkbaar is met de situatie in de mens. Alle muizen werden gevoed met een vetrijk dieet. Gedurende vier weken werd door middel van een onderhuids geplaatst minipompje een groep muizen chronisch behandeld met de GLP-1 analoog exendin-4, een tweede groep met de GLP-1 analoog CNTO3649, en een laatste groep werd behandeld met fysiologisch zout (controle). Na vier weken van behandeling hebben we de VLDL-TG productie en de vethuishouding in de lever bestudeerd. Beide GLP-1 analoga verbeterden de glucose-huishouding en verlaagden de VLDL productie door de lever. Daarnaast verlaagde de behandeling de vetinhoud van de lever en de expressie van genen die betrokken zijn bij de aanmaak van TG in de lever. Deze data bieden de hoop dat behandeling met GLP-1 analoga, naast een verbetering in de glucosehuishouding, ook kan leiden tot een verbetering van diabetische dyslipidemie en een verlaging in leververvetting in type 2 diabetes patiënten. In hoofdstuk 5 hebben we onderzocht of de door exendin-4 geïnduceerde verlaging van de VLDL-TG productie door de lever afhankelijk is van de hoeveelheid vet in het dieet of van de activatie van GLP-1 receptoren in de hersenen. Om de effecten van de hoeveelheid vet in het dieet te onderzoeken, werd de helft van de muizen gevoed met een vetrijk dieet (HFD), terwijl de andere helft een vetarm dieet (LFD) ontving. In beide groepen werd de helft van de muizen gedurende vier weken behandeld met exendin-4 en de andere helft met fysiologisch zout (controle), door middel van een onderhuids geplaatst minipompje. Op deze manier konden we vier verschillende groepen bestuderen: HFD/exendin-4, HFD/controle, LFD/exendin-4 en LFD/controle. Na vier weken van behandeling hebben we in deze groepen de VLDL-TG productie door de lever gemeten. Hieruit bleek dat exendin-4 de VLDL-TG productie niet alleen verlaagd in HFD, maar ook in LFD gevoede dieren. Om de rol van GLP-1 receptoren in de hersenen te bestuderen, hebben we bij HFD gevoede muizen een infusiesysteem in de hersenen geïmplanteerd, welke verbonden was aan een minipompje dat onderhuids werd geplaatst. Op deze manier konden we de dieren specifiek in hun hersenen continue behandelen met een remmer van de GLP-1 receptor (exendin-9), of met een controlevloeistof. Na een week van herstel ontvingen de dieren een tweede, tevens onderhuids geplaatst, minipompje waarmee exendin-4 of fysiologisch zout (controle) onderhuids werd toegediend. Op deze manier konden we vier groepen bestuderen: dieren die alleen controlevloeistof ontvingen, dieren die alleen exendin-9 ontvingen in de hersenen, dieren die alleen exendin-4 onderhuids ontvingen en dieren die zowel exendin-9 in de hersenen als exendin-4 onderhuids ontvingen. Vier weken na de start van de infusie in de hersenen hebben we de VLDL-TG productie door de lever gemeten. Zoals verwacht, werd de VLDL-TG productie verlaagd door exendin-4. Er was echter geen verschil te zien in VLDL-TG productie tussen de dieren die alleen exendin-4 ontvingen en de dieren waarbij de GLP-1 receptor in de hersenen geblokkeerd werd. Uit deze gecombineerde resultaten maakten wij daarom op dat het verlagende effect van exendin-4 op de VLDL-TG productie door de lever niet afhankelijk is van de hoeveelheid vet in het dieet, noch van de activatie van GLP-1 receptoren in de hersenen. Leververvetting kan, in combinatie met een infiltratie van ontstekingscellen in de lever, leiden tot de ontwikkeling van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH; vervetting-gerelateerde leverontsteking). De ontwikkeling van NASH deelt een aantal gemeenschappelijke ontstekingsmechanismen met atherosclerose en beide aandoeningen worden daarom wel eens genoemd als zijnde ‘twee zijden van eenzelfde munt’. In hoofdstuk 4 hebben we laten zien dat exendin-4 leververvetting tegengaat. Tevens is recent in proefdieren aangetoond dat de ontwikkeling van atherosclerose kan worden geremd door een behandeling met exendin-4. Het effect van exendin-4 op de ontwikkeling van NASH is echter nog onbekend. Daarom hebben we in hoofdstuk 6 onderzocht wat het effect van exendin-4 is op de ontwikkeling van zowel NASH als atherosclerose. Hiervoor hebben we wederom een speciaal muismodel gebruikt, ditmaal de APOE*3-Leiden.CETP transgene muis, die gevoed werd met een Westers dieet dat naast vet ook cholesterol bevatte. Deze dieren werden, wederom met behulp van een onderhuids geplaatst minipompje, behandeld met exendin-4 of fysiologisch zout (controle). Na een behandeling van vier weken werden verschillende parameters voor NASH en atherosclerose gemeten. Hoewel het effect op de vetspiegels in het bloed slechts klein was, veroorzaakte exendin-4 een sterke verlaging van de ontwikkeling van atherosclerose. Daarnaast verlaagde exendin-4 de cholesterolinhoud van de lever, troffen we hier minder ontstekingscellen aan en werden er minder ontstekingcellen vanuit het bloed aangetrokken naar de lever. Dit alles geeft aan dat exendin-4 inderdaad de ontwikkeling van NASH kan remmen. We concludeerden daarom dat exendin-4 naast de ontwikkeling van atherosclerose ook de ontwikkeling van NASH kan tegengaan. Exendin-4 zou daarom een waardevol medicijn kunnen zijn om patiënten te behandelen die lijden aan zowel NASH als hart- en vaatziekten zoals atherosclerose. Net als GLP-1 analoga verlaagt ook metformine, het medicijn dat altijd als eerste wordt toegepast bij de behandeling van type 2 diabetes, de VLDL-cholesterol en VLDL-TG spiegels in het bloed. Hoe metformine dit precies doet was nog niet bekend. In hoofdstuk 7 hebben we daarom geprobeerd om het moleculaire mechanisme achter deze verlaging te ontrafelen. Hiervoor hebben we wederom APOE*3-Leiden.CETP muizen gebruikt die gevoed werden met een Westers dieet dat zowel vet als cholesterol bevatte. We hebben eerst laten zien dat metformine ook in deze muizen zorgde voor een sterke verlaging van de VLDL-cholesterol en VLDL-TG spiegels in het bloed. Deze regulatie van de TG spiegel gebeurde echter niet op het niveau van de lever, aangezien metformine geen effect had op de VLDL-TG productie. Wel verhoogde metformine de opname van TG door het bruine vetweefsel. Dit effect ging samen met een verhoging van het aantal mitochondriën in dit weefsel, de ‘energiefabriekjes’ waarin de opgenomen vetzuren worden omgezet in warmte. Op basis van deze resultaten konden we concluderen dat metformine de TG niveaus in het bloed kan verlagen door de opname van TG in het bruine vetweefsel, en vervolgens de verbranding van de vetzuren, te verhogen. Hiermee hebben we het bruine vetweefsel geïdentificeerd als een belangrijke, nieuwe speler in het TG-verlagende effect van metformine. Het bruine vetweefsel zal daarom een interessant nieuw doelwit zijn voor de toekomstige behandeling van diabetische dyslipidemie. Apolipoproteïne AV (ApoAV) speelt ook een rol in de TG huishouding. Eerder is aangetoond dat ApoAV de opname van VLDL-TG door verschillende weefsels kan verhogen. Dat verklaarde waarom in muizen die een gebrek hebben aan (functioneel) ApoAV een verhoging van TG spiegels in het bloed te zien is. Omdat deze dieren, door het gebrek aan ApoAV, waarschijnlijk minder TG kunnen opnemen in hun vetweefsel, veronderstelden wij dat deze dieren ongevoelig zouden zijn voor de ontwikkeling van dieet-geïnduceerde obesitas. In hoofdstuk 8 hebben we daarom gekeken naar de rol die ApoAV speelt in de ontwikkeling van dieet-geïnduceerde obesitas, door zowel controlemuizen als muizen met een gebrek aan ApoAV (ApoAV-/-) te voeden met een HFD. In tegenstelling tot wat we verwachtten, werden ApoAV /- muizen op een HFD juist meer obees ten opzichte van de controlemuizen, wat verklaard kon worden door een verhoogde voedselinname. Wanneer in deze dieren de ApoAV-productie door de lever hersteld werd, verdween het effect op de voedselinname. Daarnaast zorgde injectie van ApoAV in het bloed of in de hersenen van controlemuizen voor een verlaging van de voedselinname. We hebben met deze studie laten zien dat ApoAV een rol speelt in de regulatie van voedselinname door de hersenen en hiermee een nieuwe functie beschreven voor dit apolipoproteïne, naast haar reeds bekende effect op de TG huishouding. In hoofdstuk 9 hebben we de resultaten uit dit proefschrift in het licht gesteld van de in hoofdstuk 1 beschreven sympathische aansturing van de lever, het witte vetweefsel en het bruine vetweefsel en hebben de mogelijkheden besproken waarop het sympathisch zenuwstelsel de in dit proefschrift beschreven effecten zou kunnen mediëren. Daarnaast hebben we nieuwe therapeutische mogelijkheden beschreven waarmee dyslipidemie behandeld kan worden door deze te richten op het sympathisch zenuwstelsel. Samenvattend geven de studies in dit proefschrift meer inzicht in de rol die de hersenen spelen in de TG huishouding in het kader van diabetische dyslipidemie. We hebben meer kennis vergaard over de rol van twee hormonen, insuline en GLP-1, in de productie en opname van TG. Tevens hebben we een nieuwe functie beschreven voor ApoAV in de regulatie van de voedselinname door de hersenen. Daarnaast hebben we een belangrijk verschil beschreven tussen ratten en muizen, met oog op de rol die NPY in de hersenen speelt in de regulatie van de VLDL-TG productie door de lever. Dit verschil kan erg belangrijk kan zijn voor toekomstige dierstudies binnen dit specifieke onderzoeksgebied. Tenslotte hebben we het mechanisme achter het TG-verlagende effect van twee veelgebruikte medicijnen voor de behandeling van diabetes, metformine en exendin-4, gedeeltelijk ontrafeld en hebben hiermee nieuwe therapeutische mogelijkheden voor deze medicijnen geboden.

(05-03-2014)

Nieuwe geneesmiddelen en indicaties in juli 2013

De ‘Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)’ heeft in haar maandelijkse vergadering de onderstaande adviezen gegeven aan de Europese Commissie. De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het CBG is vertegenwoordigd.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

  • Giotrif (afatinib), een pan-ErbB tyrosinekinaseremmer, voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom met activerende EGFR mutaties. De behandeling is beperkt tot patiënten die niet eerder tyrosinekinaseremmers gehad hebben.
  • Grastofil (filgrastim), een biosimilar van Neupogen en derhalve goedgekeurd voor dezelfde indicaties.
  • Vipidia (alogliptin), Incresync (alogliptin/pioglitazon), Vipdomet (alogliptin/metformin), 
    goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met diabetes type 2.
  • Tybost (cobicistat), goedgekeurd als farmacokinetische versterker van darunavir of atazanavir te gebruiken bij de behandeling van HIV-1 patiënten.
  • Ultibro en Xoterna Breezhalers (glycopryrronium/indacaterol), goedgekeurd voor luchtwegverwijdende onderhoudsbehandeling van COPD om de symptomen van de aandoening te verlichten.

Herbeoordeling nieuwe geneesmiddelen

  • Defitelio (defibrotide). Op verzoek van de firma werd deze aanvraag opnieuw beoordeeld. Hierbij kwam de CHMP tot een positief oordeel, maar heeft het product alleen goedgekeurd voor de behandeling van ernstige hepatische veno-occlusieve aandoeningen (VOD) na beenmergtransplantatie.
  • Xeljanz (tofacitinib), bedoeld voor de behandeling van reumatoïde artritis. De aanvraag werd op verzoek van de firma opnieuw beoordeeld. Het advies van de CHMP blijft negatief.

Uitbreiding indicaties 

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-uitbreidingen:

  • Eylea (aflibercept), uitbreiding van de indicatie met maculaoedeem ten gevolge van central retinal vein occlusion (CRVO).
  • Ilaris (canakinumab), mag nu ook gebruikt worden (als monotherapie of in combinatie met methotrexaat) voor de behandeling van actieve systemische juveniele idiopathische artritis bij kinderen vanaf 2 jaar, die onvoldoende reageren op NSAID’s en systemische corticosteroïden.
  • Prezista (darunavir), mag nu ook gebruikt worden bij niet eerder behandelde adolescenten vanaf 12 jaar met een gewicht van ten minste 40 kg.
  • Revolade (eltrombopag), mag nu ook gebruikt worden bij volwassen patiënten met chronische hepatitis C infectie ter behandeling van trombocytopenie waarbij het aantal trombocyten zo laag is dat een behandeling met interferon niet gestart kan worden.
  • Simponi (golimumab), mag nu ook gebruikt worden voor de behandeling van matig tot ernstige vormen van colitis ulcerosa bij volwassenen, die onvoldoende reageerden op standaardtherapie.
  • Stelara (ustekinumab), de indicatie wordt uitgebreid naar de behandeling van artritis psoriatica, al dan niet samen met methotrexaat na andere DMARDs (Disease-modifying antirheumatic drugs).
  • Zonegran (zonisamide), mag nu ook gebruikt worden als aanvullende behandeling van partiële epileptische aanvallen bij adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar.

Weigering handelsvergunning

  • Delamanid (delamanid), was bedoeld voor de behandeling van multiresistente Tuberculose in combinatie met een andere behandeling. De CHMP oordeelde dat de werkzaamheid van het geneesmiddel onvoldoende is aangetoond.

Uitkomst herbeoordelingen

  • Ketoconazole bevattende producten (ketoconazole) was eerder goedgekeurd voor de behandeling van schimmelinfecties. De CHMP is van mening dat vanwege de bijwerkingen op de lever en de beschikbaarheid van andere behandelingen de baten/risico balans niet langer positief is, voor gebruik als antischimmelmiddel.
  • Metoclopramide bevattende producten zijn bedoeld voor de behandeling en het tegen gaan van misselijkheid en braken. Gezien de neurologische bijwerkingen heeft de CHMP de aanbeveling gedaan metoclopramide bevattende producten alleen kortdurend te gebruiken (maximaal 5 dagen) en niet voor te schrijven aan kinderen tot 1 jaar. Bij kinderen vanaf 1 jaar zou het alleen gebruikt mogen worden bij de behandeling van misselijkheid en braken na narcose en/of als gevolg van chemotherapie als andere behandelingen onvoldoende effect hebben.

Terugtrekkingen

 

  • Effentora (fentanyl citrate) De indicatie uitbreiding voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassenen met chronische pijn niet ten gevolge van kanker, is door de firma terug getrokken. De CHMP heeft aangegeven dat de baten/risico balans niet langer positief is.
  • Eviplera (emtricitabine, rilpivirine hydrochloride, tenofovir disoproxil fumarate) De indicatie uitbreiding naar patiënten met een hogere virale belasting (i.e. van 100.000 copies per ml naar 500.000 per ml) is door de firma ingetrokken.  De CHMP was van oordeel dat het risico op resistentie te groot was om tot een positief oordeel te komen.
(24-11-2013)

Vaccinatiegraad Rijksvaccinatieprogramma Nederland : Verslagjaar 2013

Net als in voorgaande jaren is in verslagjaar 2013 de gemiddelde deelname aan alle vaccinaties uit het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) met 92 tot 99 procent hoog. Uitzondering hierop vormt de deelname aan de HPV-vaccinatie tegen baarmoederhalskanker, die met 58 procent twee procent gestegen is ten opzichte van vorig jaar. De deelname aan de pneumokokkenvaccinatie (95 procent) en de tweede BMRvaccinatie voor 9-jarigen (93 procent) is ook licht toegenomen ten opzichte van vorig jaar (beide met 0,3 procent). Deze laatste bevinding is belangrijk vanwege het streven van de World Health Organization (WHO) mazelen wereldwijd uit te roeien. Verder zijn er minder gemeenten waarin een of meerdere vaccinatiepercentages (HPV en hepatitis B uitgezonderd) onder de ondergrens van 90 procent liggen (80 gemeenten in verslagjaar 2013 versus 90 gemeenten in verslagjaar 2012 en 107 gemeenten in verslagjaar 2011). Daarnaast verdient vaccinatie van te vroeg geboren kinderen bijzondere aandacht. Het blijkt dat zij minder vaak op tijd worden gevaccineerd, waardoor zij een groter risico lopen op ziekten waartegen het RVP bescherming biedt. In 2013 zullen deskundigen van Caribisch Nederland en het RIVM samenwerken om het vaccinatieprogramma op deze eilanden zo veel mogelijk te harmoniseren met het RVP van Nederland. In Nederland wordt met de systematiek van vrijwillige vaccinatie een hoge vaccinatiegraad bereikt. Dat is nodig om zo veel mogelijk mensen individueel te beschermen. Voor de meeste ziekten in het RVP is het ook van belang om de bevolking als geheel te beschermen tegen uitbraken. Deze bescherming ontstaat door groepsimmuniteit.

(08-10-2013)

Promotie: HIV in Oost-Afrika

Wolfgang Hladik: ‘Epidemiology of HIV and selected blood-borne infections in East-Africa’. Oost-Afrika is na Zuidelijk-Afrika de regio die het meest getroffen is door de hiv-pandemie. Door gebrek aan goede informatie en het ontbreken van adequate registratiesystemen, zijn gegevens uit veldonderzoek, projecties en (wiskundige) modellen extra belangrijk voor het bepalen van beleid en interventies. Ziekten die vaak samengaan met hiv, zoals tuberculose, malaria, virale hepatitis en humaan herpesvirus 8, zijn verantwoordelijk voor het grootste deel van de hiv-gerelateerde ziektelast en sterfte. Een aantal van deze co-infecties houden verband met bloedtransfusies. Hladik onderzocht hiv-surveillance, projecties, co-infecties van hiv en transfusieveiligheid in Oost-Afrika De afgelopen tien jaar maakte internationale donorhulp een forse uitbreiding van hiv-gerelateerde programma’s in Oost-Afrika mogelijk. Dit resulteerde in een aanzienlijke afname van hiv-gerelateerde ziekte en sterfte en een (kleinere) afname van het aantal nieuwe en bestaande hiv-infecties. Hierdoor kunnen hiv-epidemieën veranderen in meer beperkte en specifiekere epidemieën. Hiv-surveillance dient zich daarom meer te concentreren op bevolkingsgroepen met een hoog risico op een hiv-infectie. Successen in de bestrijding van malaria, het vervangen van commerciële door de minder riskante vrijwillige bloeddonatie, en uitbreiding van screenings- en verwerkingsprocessen van donorbloed, zouden de bloedvoorziening veiliger moeten maken.

(02-10-2013)

Resultaten Rijksvaccinatieprogramma

Het RIVM, verantwoordelijk voor het Rijksvaccinatieprogramma, keek onlangs terug op de afgelopen jaren. In 2011 is een nieuw vaccin ingevoerd, dat kinderen beschermt tegen meer typen pneumokokken. Het is nog te vroeg om daar nu al een effect van te zien. Het aantal meldingen van acute hepatitis B-infecties is nog nooit zo laag geweest, sinds de ontdekking van het virus in de vorige eeuw. Met de invoering in 2011 van hepatitis B-vaccinatie voor alle kinderen hoopt het RVP meer hepatitis B te voorkomen. Vóór 2011 kregen alleen bepaalde risicokinderen deze vaccinatie. In 2012 heerste wel een kinkhoestepidemie, zowel onder jonge kinderen als volwassenen. Het kinkhoestvaccin lijkt bij kinderen vanaf acht jaar minder effectief te worden, zegt het RIVM.

(15-08-2013)

Kwantitatief risicoprofiel voor virussen in voedsel

Net als bacteriën kunnen virussen in voedsel risico’s vormen voor de volksgezondheid. Over virussen is echter minder bekend. Het RIVM heeft daarom in kaart gebracht welke kennis beschikbaar is of juist ontbreekt om de volksgezondheidsrisico’s te kunnen schatten (risicoprofiel). Hiervoor zijn drie virussen uitgelicht die via voedsel naar mensen kunnen worden overgedragen: hepatitis A-virussen in schelpdieren, norovirussen op verse groenten en fruit, en hepatitis E-virussen in varkensvlees. De inventarisatie is in opdracht van de Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit gemaakt. Algemene bevindingen In het algemeen blijkt dat het tot nu toe lastig is om het aantal virussen op producten op een betrouwbare manier te kunnen schatten. Dit komt gedeeltelijk omdat de methoden om de virussen aan te tonen sterk verschillen. Om de gezondheidsrisico’s te kunnen inschatten is kennis over het aantal virussen juist nodig. De kans dat iemand ziek wordt is namelijk groter naarmate het aantal producten dat besmet is groter is, of wanneer het aantal virussen per product hoger is. De tekortkomingen van de methoden worden in dit rapport aangegeven en enkele aanbevelingen worden gedaan om de berekeningen van het aantal virussen realistischer te maken. Verder is geïnventariseerd welke factoren de kans vergroten dat voedsel besmet raakt tijdens de productie of de verwerking ervan. Bij rauwe of kwetsbare producten, zoals oesters, of verse groenten en fruit, is het immers niet mogelijk om de virussen eenvoudig onschadelijk te maken door voedsel te koken. Bevindingen onderzochte virussen Specifieker is het bij het norovirus belangrijk te achterhalen hoeveel virussen op groente en fruit terechtkomen via het irrigatiewater. Een andere mogelijke bron is via de handen of gereedschap tijdens de oogst en verwerking. Voor het hepatitis E-virus is het van belang te weten hoeveel varkens tijdens de slachtfase de infectie doormaken en zo besmette producten leveren. Als zij de hepatitis E-infectie eerder doormaken, is de besmetting voorbij en vormt dit geen risico meer voor de consument. Ook is inzicht nodig in de aantallen hepatitis E-virussen per product. Wat de schelpdieren betreft, is het relevant om te weten hoeveel virussen in het oppervlaktewater zitten waarin ze worden gekweekt, en in welke mate deze virussen in de schelpdieren achterblijven.

(14-08-2013)

Kiemsurveillance van voedselgerelateerde ziekteverwekkers in Nederland: een inventarisatie

Dit rapport beschrijft, voor een geselecteerde groep ziekteverwekkers waarbij voedsel in meer of mindere mate een rol speelt in de epidemiologie, een aantal aspecten van de huidige kiemsurveillance, oftewel ziektesurveillance door middel van typering van pathogenen, in Nederland. Bij de selectie van de virale, bacteriële en parasitaire ziekteverwekkers is rekening gehouden met ziektelast en kosten. De verschillende aspecten van de kiemsurveillance zijn per pathogeen beschreven in afzonderlijke hoofdstukken waarbij elk hoofdstuk is afgesloten met de lacunes in de huidige kiemsurveillance, het nut van typering voor besluitvorming in relatie tot de voedselveiligheid en een aantal conclusies. Dit rapport is mede gebaseerd op het eerder verschenen rapport Surveillance van pathogenen in Nederland: Detailkarakterisering van pathogenen die relevant zijn voor de openbare gezondheidszorg (1). Een aantal van de pathogenen is beschreven in beide rapporten. Voorafgaand aan de inhoudelijke hoofdstukken wordt in een afzonderlijk hoofdstuk achtergrondinformatie gegeven met betrekking tot de toepassingsgebieden van kiemsurveillance voor de voedselveiligheid en een korte beschrijving van de meest gebruikte moleculaire typeringstechnieken en aanwezige (inter-)nationale databanken. Het rapport wordt vervolgens afgesloten met een samenvatting van de conclusies zoals getrokken in de verschillende afzonderlijke inhoudelijke hoofdstukken met aansluitend een algemene conclusie en aanbevelingen.De belangrijkste bevindingen uit het rapport met betrekking tot virussen is dat de bestaande surveillance van norovirus en hepatitis A-virus aanzienlijk bijgedragen aan de gedetailleerde beschrijving van de verspreiding van deze virussen, ook via voedsel. Voor een verbeterde bronopsporing is het wenselijk de kiemsurveillance te richten, vooral internationaal, op een groter genoom fragment dan momenteel wordt gehanteerd. Verder dat moleculaire typering op bredere schaal zou kunnen bijdragen aan de opheldering van de omvang van de rol van voedsel in de transmissie van enterovirussen, rotavirussen en hepatitis E-virus. Voor de verspreiding van sommige geselecteerd bacteriële ziekteverwekkers is de rol van voedsel niet altijd duidelijk, zoals voor Methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), Clostridium difficile en Coxiella. Met betrekking tot Coxiella is het verder de vraag of (moleculaire) typering een belangrijke rol zal gaan spelen bij besluitvorming met betrekking tot voedselveiligheid. Een brede surveillance (voor onder andere Salmonella en Campylobacter), waarbij ook veterinaire, voedsel en omgevingsbronnen worden betrokken blijft noodzakelijk voor het epidemiologisch, transmissieonderzoek en attributieanalysis. De waarde van de huidige surveillance heeft zich al bewezen voor STEC. Voor Listeria zou moleculaire typering, zoals MLST (Multilocus Sequence Typing), de kiemsurveillance in velerlei opzicht kunnen verbeteren. Om sneller te kunnen ingrijpen in de voedselproductieketens is het wenselijk te kunnen beschikken over niet-kweekafhankelijke moleculaire detectiemethoden. Er vindt geen kiemsurveillance plaats voor de parasieten Giardia intestinalis en Cryptosporidium parvum. Voor alle parasieten is het gewenst humane en veterinaire typerinsgegevens te kunnen integreren omdat deze parasieten allemaal zoönotisch van aard zijn. Binnen het RIVM wordt gewerkt aan een typeringsmethode voor Giardia, Cryptosporidium, Echinococcus en Toxoplasma gondii ter ondersteuning van het attributieonderzoek.

(12-08-2013)

Risico op toxische epidermale necrolyse (ten) bij gebruik van incivo

Bij een behandeling met telaprevir (Incivo) in combinatie met peginterferon en ribavirine zijn twee gevallen gemeld van toxische epidermale necrolyse (TEN) waaronder één geval met fatale afloop. TEN behoort tot de ernstige bijwerkingen met betrekking tot de huid en was voorheen nooit eerder gemeld voor telaprevir. Beschikbare gegevens suggereren dat behandeling met telaprevir in combinatie met peginterferon en ribavirine kan bijdragen aan zeer ernstige huiduitslag. Artsen worden aangeraden zich te houden aan de aanbevelingen betreffende het monitoren en behandelen van de huiduitslag zoals beschreven in de productinformatie. Patiënten dienen er aan herinnerd te worden contact op te nemen met hun arts als ze huiduitslag krijgen of als een reeds bestaande huiduitslag erger wordt. De productinformatie voor arts en apotheker (SmPC) zal worden aangepast. Dit schrijft de firma Janssen-Cilag B.V. in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar Maag- Darm- en Leverartsen, hepatologen, infectiologen, artsen in opleiding van deze vakgebieden en ziekenhuisapothekers. Telaprevir wordt gebruikt voor de behandeling van chronische (langdurige) hepatitis-C in combinatie met twee andere geneesmiddelen, peginterferon en ribavirine. Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een ‘Direct Healthcare Professional Communication’ op de hoogte gebracht.

(09-08-2013)

Het Rijksvaccinatieprogramma in Nederland. Ontwikkelingen in 2012

Het RIVM geeft jaarlijks een overzicht hoe vaak ziekten uit het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) voorkomen en welke veranderingen daarin plaatsvinden. Het overzicht geeft ook aan welke vaccins zijn gebruikt en welke bijwerkingen na vaccinaties optraden. Hetzelfde geldt voor ontwikkelingen over nieuwe vaccins die eventueel in de toekomst in het RVP worden opgenomen. De vaccinatiegraad is al vele jaren hoog, waardoor weinig mensen ziekten krijgen waartegen zij via het RVP worden gevaccineerd. Het vaccinatieprogramma is bovendien veilig omdat er relatief weinig bijwerkingen voorkomen, die doorgaans niet ernstig van aard zijn. Voor een optimaal programma blijft continue monitoring nodig. In 2011 is het vaccin tegen pneumokokkenziekte uitgebreid met drie typen van deze bacterie. Het is nog te vroeg om daar effect van te zien. Het aantal meldingen van acute hepatits B-infecties is nog nooit zo laag geweest sinds de ontdekking van het virus eind jaren zestig van de vorige eeuw. Met de invoering van het hepatitis B-vaccin in 2011 voor alle zuigelingen (voorheen was dat een beperktere doelgroep) hoopt het RVP nog meer hepatitis B te voorkomen.In 2012 deed zich in Nederland een kinkhoestepidemie voor, hoewel het vaccin in 2005 is verbeterd en een extra booster op 4-jarige leeftijd aan het vaccinatieschema is toegevoegd. De ziekte kwam het meest voor bij baby’s tussen 0 en 2 maanden oud, kinderen van 8 jaar en ouder, en volwassenen. De toename vanaf 8-jarige leeftijd is onder andere te verklaren doordat het vaccin vanaf die leeftijd minder effectief wordt.De bofuitbraak die begon in 2009 onder doorgaans gevaccineerde studenten, hield aan tot in 2012. Wel was het aantal meldingen lager dan in 2011 en 2010. In totaal zijn er 50 gevallen van mazelen gemeld in 2011. Het aantal nietgeïmporteerde gevallen (34 gevallen) was hoger dan de doelstelling die de WHO daarvoor heeft opgesteld (één per miljoen inwoners). In 2011 waren de inentingen tegen baarmoederhalskanker (HPV) voor de eerste groep 12-jarigen afgerond. Van hen had 56 procent zich volledig laten inenten (3 doses). Van de ziekten die in de toekomst mogelijk onder het RVP gaan vallen, kwam meningokokken B in 2011 steeds minder vaak voor, maar meningokokken juist vaker. Maagdarminfecties veroorzaakt door het rotavirus namen niet verder toe. Het aantal hepatitis A-gevallen was in 2011 het laagst sinds de ziekte in 1999 meldingsplichtig is geworden. Voor waterpokken en gordelroos zijn geen grote veranderingen waargenomen.

(23-07-2013)

Promotie: Behandeling van hiv-besmetting in combinatie met hepatitis of tuberculose.

Anchalee Avihingsanon: ‘Non AIDS complications and treatment optimizations for HIV-1 infected Thai adult patients with and without TB or Hepatitis’ Veel patiënten met hiv zijn ook geïnfecteerd met hepatitis-B of tuberculose. Avihingsanon keek welke combinatietherapie het beste is voor deze patiënten. Ze deed onderzoek bij patiënten in Thailand. Haar onderzoek moet richting geven aan de lange-termijnzorg voor deze patiënten.

(22-07-2013)

Nieuwe geneesmiddelen en indicaties in maart 2013

De ‘Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) ’ heeft in haar maandelijkse vergadering de onderstaande adviezen gegeven aan de Europese Commissie. De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het CBG is vertegenwoordigd.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

  • Aubagio (teriflunomide), goedgekeurd voor de behandeling van volwassenen met relapse remitting multiple sclerose (MS).
  • HyQvia (humaan normaal immunoglobuline), vervangingstherapie bedoeld voor de behandeling van volwassenen met primaire immuun deficiëntie syndromen of  secundaire hypogammaglobulineamie bij myeloma of chronische lymfatische leukemie waarbij recidiverende infecties optreden.HyQvia wordt subcutaan gebruikt.
  • Iclusig (ponatinib), voor de behandeling van volwassenen met chronische myeloide leukemie of philadelphia chromosoom positieve lymfoblastische leukemie, voor patiënten die onvoldoende reageren op bestaande geneesmiddelen of deze niet goed verdragen en waarbij behandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is.
  • Stribild (elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil), voor de behandeling van volwassen patiënten met HIV die niet eerder zijn behandeld of waarbij er geen bekende mutaties zijn die in verband worden gebracht met resistentie.
  • Tecfidera (dimethyl fumarate), goedgekeurd voor de behandeling van relapse remitting multiple sclerose (MS).

Weigering handelsvergunning

  • Defitelio (defibrotide), bedoeld voor de behandeling van hepatische veno-occlusieve ziekte, de werking van het middel was door de firma onvoldoende onderbouwd.
  • Labazenit (budesonide / salmeterol) , bedoeld  voor de behandeling van astma. Het belangrijkste bezwaar van de CHMP was dat onvoldoende was aangetoond dat de budesonide component een voldoende anti-inflammatoir effect had.

* Bij deze weigeringen kan de firma nog in beroep gaan.

Herbeoordeling nieuwe geneesmiddelen

Uitbreiding indicaties

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-uitbreidingen:

  • Mabthera (rituximab), uitbreiding van de indicatie met de behandeling, samen met hoge dosering corticosteroïden, van patiënten met de ziekte van Wegener (ernstige, actieve granulomatosis met polyangiitis) of met microscopische polyangiitis.
  • Soliris (eculizumab), mag nu ook gebruikt worden voor kinderen met paroxysmale nachtelijke haematoglobinurie (PNH)
  • Viread (tenofovir disoproxil fumarate), mag nu ook gebruikt worden voor de behandeling van chronische hepatitis B bij patiënten met lamividune-resistent hepatitis B.
  • Xarelto (rivaroxaban), uitbreiding van de indicatie met preventie van cardiovasculair overlijden, myocard infarct en stenttrombose bij patiënten na acuut coronair syndroom in combinatie met acetylsalicylzuur en al dan niet clopidogrel of ticlopidine. In verband met het bloedingsrisico wordt een lage dosering (2.5 mg, 2x daags) geadviseerd.

Terugtrekkingen

  • Fanaptum (iloperidone), voor de behandeling van schizofrenie. De CHMP was van mening dat de korte termijn werkzaamheid  beperkt was en dat lange termijn data ontbreken Daarnaast maakte de CHMP zich zorgen over het risico op hartritmestoornissen bij het gebruik van dit geneesmiddel.  De firma heeft de aanvraag terug getrokken om dat ze niet binnen de gestelde termijn aan de bedenkingen van de CHMP tegemoet kon komen.
  • OraNera (autologous oral mucosal epithelial cells), voor de behandeling van limbale stamcel deficiëntie (LSCD). Het Committee for Advanced Therapies (CAT) was van mening dat er op grond van de ingediende data geen conclusies konden worden getrokken over de werkzaamheid van dit middel. De CAT verwachtte daarnaast dat de aanvrager niet op tijd nieuwe data zou kunnen verstrekken, wat ook door de firma zelf als reden werd gegeven om de registratie aanvraag in te trekken.

Overig nieuws CHMP

  • De herbeoordeling van Cilostazol bevattende middelen is afgerond. De CHMP is van mening dat er slechts bij een beperkte groep patiënten sprake is van gezondheidswinst bij het gebruik van deze middelen. Het product is niet in Nederland op de markt.
  • GLP-1 receptoragonisten en DPP4-remmers: een recent gepubliceerd onderzoek met de bevinding van een verhoogd risico op ontsteking en celveranderingen van/in de alvleesklier bij de behandeling van diabetes type 2 worden nader onderzocht door het Europees geneesmiddelenagentschap EMA. De PRAC en CHMP zullen naar aanleiding van dit onderzoek beoordelen of er verdere stappen noodzakelijk zijn. 

 

(29-06-2013)

Stijging hepatitis B in Drenthe

Terwijl bijna overal in Nederland het aantal nieuwe besmettingen met hepatitis B afneemt, heeft Drenthe al twee jaar lang te maken met een stijging. Dat meldt de GGD in die provincie. In 2012 werden er drie keer zo veel gevallen van hepatitis B gemeld dan werd verwacht. Het gevaar van deze aandoening is dat een besmetting vaak niet wordt opgemerkt, waardoor iemand er jarenlang mee rond loopt. Vermoedelijk zijn er zo’n 100.000 Nederlanders die de ziekte hebben zonder dat zelf te weten. Jaarlijks overlijden rond de 600 mensen in Nederland eraan. Hepatitis B kan onder meer onherstelbare leverschade veroorzaken. De GGD vermoedt dat onveilige seksuele contacten tussen mannen de belangrijkste oorzaak is. Vaccineren tegen hepatitis B kan gratis en anoniem bij de GGD.

(20-06-2013)

Promotie: Hepatitis C vooral bij hiv-positieve mannen

Anouk Urbanus: ‘Hepatitis C virus infection: spread and impact in the Netherlands’. In Nederland lopen hiv-positieve mannen die seks hebben met mannen de meeste kans op een infectie met het hepatitis C-virus (HCV). Voorheen waren dat injecterende druggebruikers en hemofiliepatiënten. Dit constateert Anouk Urbanus in haar onderzoek naar het voorkomen van HCV onder nieuwe en bekende risicogroepen. In haar onderzoek geeft ze aan voor welke groepen een gericht screeningsprogramma nodig is. Aanleiding voor het onderzoek was een rapport van de Gezondheidsraad uit 2004. De Raad adviseerde meer epidemiologisch onderzoek te verrichten naar HCV, omdat begin 2000 nieuwe en verbeterde behandelopties voor hepatitis C beschikbaar kwamen. Eerste generatie niet-westerse migranten in Nederland vormen de grootste groep met een bestaande HCV-infectie. Zij zijn veelal geïnfecteerd geraakt in hun land van herkomst. Daarnaast doen veel van de nog niet opgespoorde HVC-infecties zich voor onder mensen die in het verleden risico liepen op HCV (ooit een bloedtransfusie ondergaan, ooit drugs gespoten) en zichzelf niet als risicogroep zien. HCV-screeningsprogramma’s moeten zich richten op deze risicogroepen (hiv-positieve mannen die seks hebben met mannen, eerste generatie niet-westerse migranten en mensen die in het verleden risico hebben gelopen). Daarnaast concludeert Urbanus dat screenings- en preventieprogramma’s voor traditionele risicogroepen zoals injecterende druggebruikers gecontinueerd dienen te worden.

(16-06-2013)

Promotie: Infectieziekten

Gini Rijckevorsel ‘Surveillance studies on infectious diseases: evidence for action’. Het proefschrift beschrijft verschillende surveillancestudies, voortgekomen uit de dagelijkse praktijk van de afdeling infectieziektebestrijding van de Geneeskundige Gezondheidsdienst (GGD) van Amsterdam. Ze onderzocht bijvoorbeeld hoe vaak antistoffen tegen waterpokken en het parvovirus B19 voorkomen in de Amsterdamse volwassen bevolking. Het is van belang te weten hoeveel mensen die niet immuun zijn een besmetting met deze ziekteverwekkers hebben doorgemaakt. Infectie met deze kinderziekten bij niet-immune personen kan soms namelijk tot complicaties leiden, bijvoorbeeld tijdens een zwangerschap. Tevens onderzocht de promovenda het risico op deze kinderziekten en op een infectie met het cytomegalovirus bij leidsters van kinderdagverblijven. Twee andere studies in het proefschrift betreffen reisgerelateerde onderzoeksvragen over import van malaria en het risico op een acute hepatitis B-infectie bij reizigers. De afsluitende twee studies beschrijven en evalueren het verhoogde risico op seksueel overdraagbare infectieziekten (STI) bij mannen die seks hebben met mannen (MSM) in Amsterdam. Trends in het voorkomen van verschillende STI worden onderling met elkaar vergeleken. Ook evalueert ze de impact van het in 1998 gestarte hepatitis B-vaccinatieprogramma voor MSM in Amsterdam. Het proefschrift behandelt het verkrijgen van wetenschappelijk bewijs: ‘bewijs voor actie’. De antwoorden op de behandelde onderzoeksvragen moeten een bijdrage leveren aan een betere onderbouwing van de bestaande Nederlandse richtlijnen voor infectieziektebestrijding.

(13-06-2013)

Risicofactoren voor leveraandoeningen bij gebruik Revlimid

Bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide (Revlimid) in combinatie met dexamethason (een ontstekingsremmend geneesmiddel) voor de behandeling van multipel myeloom is een aantal ernstige gevallen van leverbeschadiging, inclusief fatale gevallen, gerapporteerd. Het gaat dan om acuut leverfalen en cholestase, toxische hepatitis, cytolytische hepatitis en gemengde cytolytisch/cholestatische hepatitis. Lenalidomide wordt uitgescheiden door de nieren. Het is belangrijk om de dosis van het middel bij patiënten met een nierfunctiestoornis aan te passen om hoge plasmaspiegels te vermijden. Bewaking van de leverfunctie wordt aangeraden, zeker als er een voorgeschiedenis is van een bestaande virale leverinfectie, of wanneer lenalidomide wordt gecombineerd met geneesmiddelen waarvan bekend is dat leverfunctiestoornissen kunnen veroorzaken, zoals paracetamol. Dit schrijft de firma Celgene in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar hematologen, ziekenhuisapothekers, oncologen, cardiologen en internisten. Revlimid is een geneesmiddel voor de behandeling van volwassenen met multipel myeloom, die in het verleden ten minste één andere behandeling hebben ondergaan. Multipel myeloom is een vorm van kanker van de plasmacellen in het beenmerg.

(30-05-2013)

Leververvetting verder ontrafeld

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), leververvetting, is een aandoening die voorkomt bij patiënten met overgewicht en het zogenaamde metaboolsyndroom. In zijn proefschrift richt Tim Schreuder zich op de pathofysiologie van NAFLD en de vertaling naar bloedmarkers. Daarnaast onderzocht hij de mogelijkheden van nieuwe MRI-technieken bij NAFLD. Mensen met overgewicht en het zogenaamde metaboolsyndroom (overgewicht, suikerziekte, verstoord cholesterol en hoge bloeddruk) hebben kans op het krijgen van non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), leververvetting. Het ziektebeeld variëert van enkel vervetting, leverontsteking (steatohepatitis; NASH) tot onomkeerbare leverschade. Door de obesitas-epidemie neemt het aantal patiënten snel toe. De categorie patiënten met een ontsteking heeft een verhoogd risico op het ontwikkelen van onomkeerbare leverschade en vormt hiermee de derde indicatie voor levertransplantatie. Voorts hebben zij vaker hart- en vaatziekten. Het tijdig onderkennen en diagnostiseren van deze specifieke categorie is van groots belang. Vooralsnog bestaat deze uit enerzijds uitsluiten van andere oorzaken van een chronische leverziekte en anderzijds een leverbiopt om ontsteking aan te tonen danwel uit te sluiten. Door de toename van het aantal patiënten en het risico op complicaties bij een leverbiopt bestaat de noodzaak tot andere, minder invasieve onderzoeken. De verdere ontrafeling van de exacte onderliggende stoornissen in de vetstofwisseling die leiden tot dit ziektebeeld stelt ons uiteindelijk in staat tot het ontwikkelen van nieuwe bloedmarkers. Daarnaast kunnen (nieuwe) beeldvormende technieken gebruikt worden om patiënten met een verhoogd risico te selecteren. Wereldwijde samenwerking in een aantal netwerken van onderzoekers en artsen hoopt antwoorden te geven op vragen hoe te diagnostiseren en uiteindelijk te behandelen.

(20-05-2013)



lijntje-ziektebeelden
home | ziekten | anatomie | symptoomchecks | reisapotheek | bmi-meter | delen | links
lijntje-ziekten